Segunda-feira, 26 de novembro de 2018
Aqui fora, as partículas em suspensão no ar parecem inofensivas, mas, dentro de um laboratório, podem contaminar produtos em desenvolvimento, acarretando prejuízos financeiros e até mesmo colocando em risco vidas humanas. Em geral, além de muitos outros segmentos, devem se preocupar com essa questão as indústrias que atuam nos segmentos farmacêutico e de cosméticos.
As salas limpas são ambientes controlados, onde se realizam testes e/ou fabricação de produtos. Nesses ambientes, a contaminação por partículas presentes no ar não pode interferir no resultado. Portanto, uma sala limpa deve ser uma área que minimiza, ao máximo, a inserção, geração e retenção de partículas.
As indústrias farmacêuticas só podem começar a operar nesses locais depois que as salas limpas são aprovadas nos testes de certificação e qualificação. Ajustá-las aos padrões de conformidade pode ser custoso e demorado. Portanto, a fase inicial, que é a do projeto, é muito importante porque é quando são pensados e acertados todos os detalhes, principalmente em consonância às normas em vigor no Brasil.
Regulação e normas
As normas técnicas da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) e do INMETRO, bem como as resoluções da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), do Ministério da Agricultura e Pecuária (MAPA) e do Food and Drug Administration (FDA) são os principais parâmetros a serem seguidos para projetar e construir salas limpas, além de outros requisitos particulares a cada processo ou procedimento da empresa em questão.
A primeira norma internacional sobre salas limpas é de 1961 e foi publicada pela Força Aérea Americana, conhecida como Manual Técnico TO 00-25-203. Entretanto, a norma que mais influenciou os procedimentos e diretrizes de salas limpas foi a Federal Standard 209, que inclusive serviu de base para a NBR ISO 14644-1:1999, versão brasileira. Desde abril de 2015, a ABNT utiliza essa norma em substituição à antiga NBR 13700 Classificação e Controle de Contaminação.
Informação atualizada: a série ISO 14644 reúne normas internacionais para salas limpas e ambientes controlados associados. A ISO 14644-1:2015 estabelece a classificação da limpeza do ar pela concentração de partículas, enquanto outras partes da série abordam monitoramento, métodos de ensaio, projeto, construção e operação. As empresas devem consultar as versões vigentes das normas ABNT NBR ISO correspondentes.
No Brasil, é comum que as indústrias farmacêuticas e cosméticas utilizem as recomendações do FDA e da Anvisa, que trazem orientações gerais para elaboração de projetos, construção e práticas de fabricação em diversos ambientes, inclusive as salas limpas. Um exemplo é a Resolução RDC nº 17/2010, da agência reguladora, que estabelece o regulamento técnico para as boas práticas na fabricação de medicamentos.
Informação atualizada: a RDC 17/2010 foi revogada e substituída por regulamentações posteriores. Atualmente, a RDC 658/2022 estabelece as diretrizes gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Para a fabricação de medicamentos estéreis, devem ser observados os requisitos complementares previstos na IN 35/2019 e suas alterações.
Segundo Rafael Carvalho, supervisor de Marketing Internacional da Isodur, é importante lembrar a existência da Resolução RDC nº 16/2013, da Anvisa, que aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos e Produtos para Diagnóstico de Uso In Vitro. “O cumprimento dos requisitos estabelecidos por essa resolução é uma obrigação de toda empresa que pretenda fabricar, importar ou comercializar produtos médicos a serem ofertados ao mercado brasileiro, conforme estabelece o Decreto nº 8.077/2013.”
Informação atualizada: a RDC 16/2013 foi revogada pela RDC 665/2022, que consolidou os requisitos de Boas Práticas de Fabricação de dispositivos médicos e produtos para diagnóstico de uso in vitro. A norma também estabelece requisitos aplicáveis a distribuidores, armazenadores e importadores desses produtos.
Vale a pena citar ainda a Resolução RDC nº 39/2013, que dispõe sobre os procedimentos administrativos para a concessão da Certificação de Boas Práticas de Fabricação (CBPFC). Emitido também pela Anvisa, atesta que determinada indústria cumpre as boas práticas de fabricação. O CBPFC não é um documento obrigatório, mas, uma vez obtido, eleva a credibilidade da indústria no mercado.
Informação atualizada: os procedimentos administrativos para concessão de certificados de Boas Práticas de Fabricação e de Distribuição e/ou Armazenagem são disciplinados pela RDC 497/2021 e suas alterações. A exigência de certificação depende da categoria do produto e do procedimento regulatório aplicável, não sendo apenas uma questão de credibilidade comercial.
As normas internacionais mais utilizadas pela indústria farmacêutica foram publicadas por agências da União Europeia e dos Estados Unidos. A norma farmacêutica europeia é chamada de The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Essas diretrizes são frequentemente chamadas de European Union Guidelines to Good Manufacturing Practice (EU GMP).
Na EU GMP, para a produção de medicamentos estéreis, são determinados graus de limpeza do ar. O grau necessário é determinado pelo tipo de produto e pela parte do processo que tem de ser protegida da contaminação. O grau A se refere às zonas de alto risco operacional, como de envase, recipientes de batoques, ampolas e frascos abertos, conexão asséptica. Em seguida, vem o grau B, para preparação e envase asséptico; e o grau C, para etapas menos críticas na fabricação de produtos estéreis.
Informação atualizada: a União Europeia publicou uma revisão do Anexo 1 das Boas Práticas de Fabricação, Manufacture of Sterile Medicinal Products, cuja implementação ocorreu, em sua maior parte, em agosto de 2023. O documento estabelece requisitos mais detalhados para a prevenção da contaminação, incluindo os graus ambientais A, B, C e D, a estratégia de controle de contaminação e o monitoramento ambiental.
Nos Estados Unidos, de acordo com as diretrizes do FDA para a indústria de medicamentos estéreis produzidos por meio de processamento asséptico, as salas limpas podem ser classificadas como áreas críticas e áreas limpas. Uma área crítica é aquela em que medicamentos esterilizados, recipientes e batoques são expostos a condições ambientais que devem ser projetadas para manter a esterilidade do produto, como na manipulação de medicamentos. Quanto às áreas limpas, são consideradas como locais de apoio e funcionam como zonas em que componentes não estéreis, produtos formulados, matérias em processamento, equipamento e recipientes/batoques são preparados, mantidos ou transferidos.
Exigências primárias para as salas limpas
Segundo Erika Fonseca, consultora farmacêutica e professora de pós-graduação e mestre em Processos Industriais no Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT), da Universidade de São Paulo (USP), na área de comissionamento de instalação industrial farmacêutica, as exigências primárias para as salas limpas são o controle feito por meio de parâmetros como temperatura, pressão do ar e umidade, filtragem do ar e construção da sala limpa com materiais e equipamentos especialmente desenvolvidos para evitar a contaminação proveniente de ambientes externos.
Numa sala limpa, pisos, paredes e tetos devem garantir o máximo de limpeza e o mínimo de contaminação. O piso é o elemento mais importante, já que o processo produtivo acontece sobre ele. Deve ser de fácil limpeza e manutenção, com cores claras que permitam visualizar qualquer tipo de sujeira. Rejuntes, trincas e porosidades precisam ser evitados ao máximo, pois podem acumular germes.
Atualmente, as empresas têm optado por utilizar a construção modular para montar as salas limpas. Trata-se de uma tecnologia em gesso e de rápida montagem, além do baixo custo e da facilidade de limpeza. Quando o espaço é muito reduzido, pode-se optar pela sala limpa compacta, onde são utilizados equipamentos fáceis de montar e desmontar.
Alguns exemplos de equipamentos utilizados em ambos os modelos de construção de salas limpas são antecâmaras, painéis de divisórias, pass through (caixas de passagem), luminárias que atendem às diretrizes de Good Manufacturing Practices (GMP), unidades de filtragem, unidades de ventilação, cantos arredondados, portas de abrir e correr com intertravamento, visores de vidro duplo e portas especiais para salas limpas desenvolvidas em aço, aço inox ou alumínio.
O layout de uma sala limpa também deve obedecer a determinados requisitos, como ser desenhado de acordo com o fluxo de pessoas, equipamentos, produtos e materiais, além de possuir salas, antecâmaras e corredores.
De acordo com a Isodur, não existem regras ou conselhos gerais que guiem os primeiros esboços. Em determinados projetos, as salas limpas localizam-se melhor no centro da área disponível, circundadas por salas adjacentes e de apoio, representando o conceito de controle da contaminação por zonas concêntricas. Em outras opções de projetos, a sala limpa tem condições mais favoráveis quando encostada na parede do prédio ou num canto, podendo existir uma grande área livre para embalagem. Ou então salas próximas às áreas fornecedoras de materiais ou quando se trata de uma área a ser reformada.
As vestimentas também são muito importantes, pois protegem as pessoas dos principais emissores de contaminação. Como o Brasil não possui uma norma ou regulamentação específica voltada aos sistemas de uniformização, leva-se em consideração a NBR/ISO 14644-1 e a RDC nº 17/2010, da Anvisa. Em geral, os uniformes devem ter uma boa capacidade de barreira de acordo com o produto que será manipulado, devendo ser compatíveis com os sistemas de esterilização.
Informação atualizada: os requisitos de vestimentas para fabricação de medicamentos estéreis são abordados especificamente na IN 35/2019. A seleção, a utilização e o controle das vestimentas devem considerar a classificação ambiental, o tipo de processo, a proteção do produto e os riscos de contaminação.
“As instalações da empresa devem ser adequadamente projetadas a fim de propiciar o desempenho de todas as operações, prevenir trocas ou contaminação e assegurar o correto manuseio dos produtos, incluindo o adequado fluxo de pessoas. Ainda há uma grande preocupação com o controle ambiental. Por isso, cada fabricante deve prover condições ambientais adequadas às operações de produção, de forma a prevenir a contaminação”, orienta Carvalho.
Gerenciamento de riscos
Cada fabricante deve estabelecer e manter um processo contínuo de gerenciamento de risco que envolva todo o ciclo de vida do produto, da concepção à descontinuação, de forma que possa identificar os perigos associados a ele, estimar e avaliar os riscos envolvidos, controlá-los e avaliar a efetividade dos controles estabelecidos.
Os riscos são definidos na norma ISO 14644-6 como a combinação da probabilidade de um dano, considerando a ocorrência e a gravidade dele. Em uma sala limpa, o dano pode ser medido por meio do risco de contaminação que oferece a um produto. “Cada fabricante deve estabelecer e manter um sistema de qualidade para assegurar que os requisitos da regulamentação técnica sejam atendidos e que os produtos fabricados sejam seguros, eficazes e adequados ao uso pretendido”, ressalta Carvalho, da Isodur.
As fontes mais comuns de contaminação de uma sala limpa são áreas sujas adjacentes, fornecimento de ar não filtrado, o próprio ar da sala limpa, pessoas, máquinas e peças auxiliares, matérias-primas, contêineres e embalagens. “Quando identificadas as fontes de contaminação e suas vias de transmissão, é realizada uma avaliação de risco, conhecida também como análise de perigo. Nessa análise, é possível reconhecer o nível de importância de cada risco e a possibilidade que existe de contaminar um produto ou processo”, explica a Isodur.
São várias as ferramentas para gerenciamento de riscos em salas limpas. Entre as mais básicas, pode-se citar fluxogramas, listas de verificação ou folhas de registros, mapeamento de processos e Diagrama de Ishikawa. Para se traçar as estatísticas, os técnicos contam com histogramas, gráficos de controle, gráfico de Pareto e análises sobre a capacidade do processo. Por fim, as ferramentas mais específicas são Análise de Modo e Efeito de Falhas; Análise de Criticidade, de Modo e Efeito de Falhas; Árvore de Análise de Falha; Análise de Operabilidade de Perigos; Análise Preliminar de Perigos; Análise de Riscos e Pontos Críticos de Controle; e ICH Q9 – Quality Risk Management.
Informação atualizada: o guia ICH Q9(R1), revisado em 2023, reforça a importância do gerenciamento de riscos à qualidade durante todo o ciclo de vida dos medicamentos, incluindo o grau de formalidade das avaliações, a subjetividade nas análises e a tomada de decisões baseada em conhecimento científico.
Novas tecnologias em uso
O principal objetivo de uma sala limpa é reduzir o controle de contaminação do ambiente. “Contar com uma tecnologia que combine filtragem de ar, controle de parâmetros ambientais e utilização de materiais com baixa emissão de partículas é a fórmula de sucesso para cumprir as normas exigidas para a indústria farmacêutica”, diz Carvalho.
Entre os principais equipamentos que garantem a manutenção e o funcionamento de uma sala limpa, são citados o HVAC industrial, sistema de ar-condicionado com controle de temperatura, umidade, ventilação e exaustão mecânica; as unidades de tratamento de ar; os pass throughs, caixas de passagem de materiais para evitar a contaminação cruzada; o air shower, que impede a transferência de partículas entre áreas de processos produtivos; e os filtros de ar.
Segundo a Isodur, os modelos mais tecnológicos de pass throughs possuem esteira interna com roletes em inox, fechaduras com chave elétrica ou magnética, insuflamento de ar para pressurização e visor em vidro, policarbonato ou acrílico.
Os modelos de air shower também evoluíram. Hoje contam com filtros especiais, controle de tempo e duração de fluxo, intertravamento das portas com indicador luminoso, controle automático do ventilador com inversor de frequência, sinalizador externo, lâmpadas UV e ionizador.
Com o avanço tecnológico, surgem novas tendências, entre elas, a substituição dos cantos arredondados em alumínio por cantos arredondados integrados ao piso, deixando uma superfície contínua com um raio de 50 a 70 mm. E as divisórias em painéis com substrato de lã de rocha ou em vidro. Ambas facilitam a limpeza pelo acabamento mais liso, porém o vidro, se não for bem vedado, pode ocasionar problemas de contaminação cruzada.
As luminárias para salas limpas também evoluíram e hoje são de LED, o que as torna 80% mais econômicas do ponto de vista do consumo de energia. Além disso, são fabricadas em chapas de aço tratado e podem ser dimensionadas conforme a necessidade de cada projeto.
Comissionamento da sala limpa
Aplica-se o comissionamento para assegurar que as salas limpas foram projetadas, instaladas, testadas, operadas e mantidas de acordo com as exigências legais. Trata-se de uma etapa de grande importância dentro da gestão da garantia da qualidade e sua atuação se estende desde a aquisição de um novo equipamento até processos de otimização de produção fabril.
Apesar de não ser requisito obrigatório da Anvisa, as indústrias farmacêuticas multinacionais vêm adotando o comissionamento, tendo como premissa o manual da ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), volume 5, Commissioning and Qualification.
Informação atualizada: a IN 138/2022 estabelece requisitos complementares de qualificação e validação para a fabricação de medicamentos. Embora o comissionamento não seja equivalente à qualificação regulatória, seus resultados podem apoiar as etapas de qualificação de instalações, sistemas e equipamentos, desde que os dados sejam adequados, documentados e tecnicamente justificados.
Segundo a consultora Erika, o comissionamento garante resultados eficazes em todos os processos, qualificando a indústria farmacêutica para a obtenção do Certificado de Boas Práticas de Fabricação, por exemplo. “O comissionamento é fundamental para as instalações farmacêuticas. A utilização dele requer empenho de recursos financeiros, mas pode significar redução no cronograma do projeto e na manutenção preventiva, assim como diminuição de retrabalhos”, defende Erika.
Nota editorial: Este conteúdo foi produzido originalmente pela equipe de jornalismo e conteúdos do ICTQ, com autoria de Marcus Andrade e revisão técnica do Diretor Acadêmico Ismael Rosa, CRF-GO 7311.
