RDC 53/15 da Anvisa sobre produtos de degradação, comentada

A RDC 53/15 fornece diretrizes para que sejam verificados adequadamente os produtos de degradação em medicamentos, que podem apresentar toxicidade relevante ou provocar ineficácia terapêutica.

De acordo com o professor da pós-graduação do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, Alan de Souza Castro, a norma possui uma importância muito grande para o setor e é objeto de estudo em diversos trabalhos científicos, já que é comparada com outras normas e guias internacionais.

Com sua publicação, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) fornece indicativo de que o segmento farmacêutico deve conhecer, cada vez mais, os produtos que são disponibilizados no mercado, sempre com o objetivo de garantir sua qualidade, segurança e eficácia.

“Alguns pontos devem ser destacados. O primeiro deles é a definição de limites para produtos de degradação em medicamentos com base na dose máxima diária. Tais limites definem os casos em que os produtos de degradação deverão ser notificados, identificados ou qualificados”, explica Castro.

Outro ponto importante é a necessidade do estudo do perfil de degradação forçada, cujos resultados serão utilizados para a determinação de Método Indicativo de Estabilidade (MIE). Segundo o professor, por último, é fundamental ressaaltar que a norma apresenta detalhes sobre o procedimento do estudo de degradação forçada, que deve ser realizado também com a formulação, com o placebo e com os insumos farmacêuticos ativos (isolados e associados, quando aplicável), para fins de comparação.

Segue abaixo a RDC 53/15 na íntegra. Para facilitar o entendimento do leitor, nós estamos dispondo todas as explicações no decorrer do texto da RDC, em negrito, logo após cada artigo em questão. Todos os comentários foram feitos pelo professor Castro.

RESOLUÇÃO DE DIRETORIA COLEGIADA - RDC 53, DE 4 DE DEZEMBRO DE 2015

Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.

Art. 1º Fica aprovada a presente Resolução para regulamentação da notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos.

Parágrafo único. Esta Resolução estabelece parâmetros para a verificação de produtos de degradação em medicamentos, para elaboração do perfil de degradação correspondente e para a notificação, identificação e qualificação dos produtos de degradação formados ao longo do prazo de validade do medicamento.

Quando houver necessidade de quantificar os produtos de degradação, esta quantificação deverá ser realizada em todas as análises de controle de qualidade e de estabilidade (para todos os tempos) e também deverá ser prevista na especificação do produto.

O estudo de degradação forçada é parte da validação da metodologia analítica, conforme RDC 166/17, e a quantificação dos produtos de degradação nos estudos de estabilidade faz parte do estudo de estabilidade, conforme RE 01/05, de modo que, quando aplicável, devem ser apresentados nos relatórios de validação e de estabilidade nas petições pertinentes.

Além disso, os estudos também devem estar disponíveis para verificação quando solicitados pelas autoridades sanitárias. É preciso lembrar de que a RE 01/05 foi objeto da Consulta Pública 453/17 e está próxima de ser revisada.

Art. 2º O disposto nesta Resolução se aplica aos medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares.

• § 1º Esta Resolução não se aplica aos produtos biológicos/ biotecnológicos, excipientes, peptídeos, oligonucleotídeos, radiofármacos, produtos de fermentação e derivados, produtos fitoterápicos, produtos brutos de origem animal, medicamentos específicos, medicamentos à base de vitaminas e/ou minerais associados entre si ou isolados, poliaminoácidos, os de notificação simplificada, bem como aos produtos usados nas etapas de desenvolvimento de estudos clínicos.
• § 2º Para fins de controle de produtos de degradação dos produtos especificados no §1º, deverão ser adotados testes específicos, quando existentes. Diante da inexistência de testes específicos, deve ser garantido o controle daqueles produtos de degradação que apresentem relevante toxicidade ou que gerem ineficácia terapêutica.

O fato da RDC 53/15 não se aplicar a uma classe de medicamento não isenta a empresa de realizar estudo de degradação forçada, considerando que este é necessário para comprovar a seletividade do método. O que não se aplica aos produtos descritos no parágrafo 1° deste artigo são os limites descritos no Art. 9 e a análise crítica profunda do estudo de degradação forçada, nos termos da Resolução. Isso não significa dizer que esses produtos estejam isentos de fazer os testes de degradação forçada para fins de comprovação da seletividade do método, conforme RDC 166/17, ou de quantificar produtos de degradação na estabilidade, conforme RE 01/05.

No caso de medicamentos que possuem vários ativos, alguns dos quais são isentos de cumprimento da norma, os conceitos desta devem ser seguidos para todos os insumos farmacêuticos ativos aos quais ela se aplicaria. A Anvisa ainda dá como exemplo um medicamento à base de diclofenaco sódico associado a vitaminas e minerais, devem ser aplicados os procedimentos de degradação forçada para todos os insumos farmacêuticos ativos, e a avaliação crítica e os limites do Art. 9 devem ser adotados para o diclofenaco. Para as vitaminas e minerais devem ser considerados os conceitos que seriam adotados para outros medicamentos específicos, conforme exposto anteriormente.

Art. 3º Para efeito desta Resolução são adotadas as seguintes definições:

I - estudo de degradação forçada: estudo que permite a geração de produtos de degradação através da exposição do insumo farmacêutico ativo e produto acabado a condições de estresse, como por exemplo, luz, temperatura, calor, umidade, hidrólise ácida/ básica e oxidação, entre outras. Este estudo permite o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade com especificidade e seletividade adequada, bem como fornecer informações acerca das possíveis rotas de degradação de um determinado produto;

II - impureza: qualquer componente presente no insumo farmacêutico ou no produto terminado que não seja o insumo farmacêutico ativo nem o(s) excipiente(s).

III - limite de identificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ter sua estrutura química identificada;

IV - limite de notificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser reportado no(s) estudo(s) de estabilidade;

V - limite de qualificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser qualificado;

VI - perfil de degradação: descrição dos resultados e das atividades analíticas utilizadas na detecção, identificação, elucidação estrutural e determinação quantitativa dos produtos de degradação presentes no insumo farmacêutico ativo e no medicamento;

VII - pureza cromatográfica do pico do insumo farmacêutico ativo: comprovação de que não há interferência de excipientes, impurezas e produtos de degradação no pico cromatográfico do insumo farmacêutico ativo;

VIII - produtos de degradação: impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a fabricação ou armazenamento do medicamento; e

IX - qualificação de produtos de degradação: Avaliação da segurança biológica de um produto de degradação individual ou de um dado perfil de degradação em um nível especificado.

Devido à complexidade do tema, foi publicado o documento de perguntas e respostas, que atualmente se encontra na versão 2.1 e trata de questões relacionadas à RDC 53/15 e ao Guia 04/15. O documento apresenta uma definição detalhada do estudo de degradação forçada e sua diferença com relação ao estudo do perfil de degradação, em que se refere à análise crítica do perfil de degradação, e o estudo de degradação forçada se refere à parte experimental.

Outras definições também podem ser encontradas no Guia 04/15, que abrange a realização do estudo de degradação forçada, a documentação a ser enviada para a Agência sobre o perfil de degradação e os procedimentos para identificação e qualificação dos produtos de degradação.

Art. 4º O estudo do perfil de degradação forçada deve obedecer aos seguintes requisitos:

I - condução do estudo em um lote, em escala laboratorial, piloto ou industrial do medicamento; e

II - para fins de comparação a execução do estudo deve ser feita também com a formulação, com o placebo e no insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) isolado(s) e associado(s) no caso de associações em dose fixa.

• § 1° O estudo do perfil de degradação forçada deve ser realizado em todas as concentrações do medicamento.
• § 2° No caso das associações em dose fixa, deverão ser executados também os estudos de degradação forçada com os insumos farmacêuticos ativos isolados, associados e na formulação.

O lote deve ser representativo do produto que se pretende registrar quanto ao perfil de degradação. Se houver qualquer diferença em relação ao produto que se pretende registrar (tamanho, local, processo etc.), ela deve ser discutida assim como se fosse feita uma alteração pós-registro deste tipo.

A discussão deve esclarecer se há possibilidade de alterar qualitativamente o perfil de degradação (ou seja, se há possibilidade de formar novos produtos de degradação) com as diferenças encontradas. A empresa também deve apresentar justificativa para a não realização do teste no produto fabricado tal qual o produto comercial.

Conforme visto no artigo, para fins de comparação, o estudo de degradação forçada deve ser realizado também com a formulação, com o placebo e com os insumos farmacêuticos ativos (isolados e associados, quando aplicável). É necessário realizar uma avaliação crítica comparando os perfis de degradação forçada do insumo farmacêutico ativo, do placebo e do produto.

Essa avaliação crítica não pressupõe que o estudo de degradação forçada necessariamente seja realizado em paralelo no produto, no placebo e no insumo farmacêutico ativo. É possível avaliar criticamente testes feitos em momentos diferentes (por exemplo, comparar o perfil de degradação do insumo farmacêutico ativo feito antes com o do medicamento feito depois), desde que utilizem os mesmos métodos e as condições de degradação estejam muito bem definidas.

A avaliação se torna mais fácil quando é feita com testes realizados em paralelo, mas isso não é uma obrigação, desde que a avaliação seja completa. É necessário ainda realizar um estudo do perfil de degradação (análise crítica) para cada concentração, seja durante a adequação, seja durante a inclusão de nova concentração. Tal estudo do perfil de degradação pode ou não envolver estudo de degradação forçada (parte experimental), dependendo do racional apresentado (ver figura 2 do Guia 04/15). Para um racional sobre quando realizar novos estudos de degradação forçada em todas as concentrações sugere-se consultar o documento de perguntas e respostas da RDC 53/15.

Art. 5º A empresa deverá apresentar estudos submetendo a amostra às seguintes condições de degradação forçada:

I - aquecimento;

II - umidade;

III - solução ácida;

IV - solução básica;

V - solução oxidante;

VI - exposição fotolítica; e

VII - íons metálicos.

Parágrafo único. Caso as condições acima não possam ser empregadas devido às características inerentes à amostra ou não sejam aplicáveis, deve-se justificar tecnicamente a não utilização de qualquer uma dessas condições.

Diante da falta de harmonização, a Anvisa entende que ainda não se tem o conhecimento necessário para afirmar que determinada condição (ou determinado endpoint) é melhor. Isso só poderá ser determinado no futuro, com base na experiência adquirida pelas indústrias e pela academia.

Por esse motivo, a empresa deve apresentar, na petição, o estudo com as referências utilizadas e a justificativa dos endpoints escolhidos, de forma a embasar o seu material. A empresa pode ainda justificar o não atendimento às condições com base no Parágrafo único, porém, dado o caráter sugestivo do Guia 04/15, outras podem ser aceitas se tiverem embasamento científico e se for seguida esta norma.

Art.6° Os estudos de degradação forçada devem promover degradação em extensão suficiente a fim de permitir avaliação da formação de produtos de degradação.

• § 1º Os testes devem promover uma degradação superior a 10% (dez por cento) e inferior àquela que levaria à degradação completa da amostra, comprometendo o teste.
• § 2º Nos testes em que a degradação for inferior a 10% (dez por cento), a empresa deve apresentar justificativa técnica fundamentada.
• § 3º Os resultados dos ensaios servirão de suporte para o desenvolvimento e validação da metodologia de análise do(s) produto( s) de degradação formado(s) e para a análise crítica do perfil de degradação do medicamento.

Conforme Guia 04/15 o estudo do perfil de degradação é composto de parte crítica e, quando necessário, parte experimental, que tem a finalidade de avaliar o perfil de degradação de determinado insumo farmacêutico ativo ou medicamento, para concluir se um método é indicativo de estabilidade. A figura 2 do guia e o seu capítulo 5 trazem sugestões de como este estudo deve ser feito. Cabe ressaltar que o estudo do perfil de degradação é uma análise crítica, que pode ou não conter a parte experimental (que é o estudo de degradação forçada).

Art. 7º A análise crítica do perfil de degradação deve contemplar:

I - verificação da pureza cromatográfica do pico do insumo farmacêutico ativo no medicamento; e

II - avaliação dos fatores que podem interferir de alguma forma na estabilidade do medicamento.

As técnicas que utilizam o balanço de massas, em que é necessária a utilização de mais de uma técnica analítica, como detectores light scattering, índice de refração, fluorescência etc., a pureza do pico principal deve ser avaliada, mesmo nos métodos de impurezas, para assegurar que não está havendo coeluição de alguma impureza com o ativo, o que acarretaria na não-detecção desta impureza.

Mesmo que haja balanço de massas dentro de uma faixa aceitável, isso não exclui a possibilidade de coeluição de alguma impureza com o ativo, principalmente considerando a provável semelhança estrutural entre o produto de degradação e o ativo. Além disso, alguns métodos preveem a utilização de método por normalização de área, que considera também o pico do ativo para quantificação dos produtos de degradação. As duas avaliações (pureza de pico e balanço de massas) são complementares.

Tanto para o balanço de massas como para a avaliação da pureza cromatográfica, pode ser necessário, dependendo do caso, utilizar dados complementares de outras técnicas ou métodos, embora não seja expectativa da Agência que isso ocorrerá com frequência. A verificação da pureza cromatográfica, quando não for possível aplicar a ferramenta peak purity pode ser feita por utilização de métodos ou técnicas complementares. Por exemplo, pode ser utilizado um método cromatográfico ortogonal (com seletividade completamente diferente), avaliando o número e a intensidade dos picos nos dois métodos, de forma a assegurar que não há coeluição.

Art. 8° Os testes e os respectivos resultados dos ensaios de degradação forçada deverão ser refeitos e reapresentados quando forem solicitadas:

I - alterações ou inclusões na rota de síntese do insumo farmacêutico ativo; ou

II - mudanças quantitativas e qualitativas de excipiente na composição do produto acabado.

• § 1º Na existência de mais de um fabricante do insumo farmacêutico ativo, os resultados de degradação forçada deverão ser avaliados para cada fabricante.
• § 2º Nos casos de mudanças quantitativas de excipiente, poderá ser enviado o estudo do perfil de degradação e justificativa técnica com racional para uso do estudo de degradação forçada já realizado com a formulação antiga, sem necessidade de realização de um novo estudo de degradação forçada. A justificativa técnica deve demonstrar a impossibilidade de formação de novos produtos de degradação.

É necessário avaliar qual o conhecimento que se tem do perfil de degradação e como é assegurado que o método é indicativo de estabilidade. O perfil de degradação do medicamento depende de diversos fatores ligados ao insumo farmacêutico ativo (como perfil de impurezas) e à formulação. Ter um medicamento já registrado e com estudos de estabilidade já realizados não significa, necessariamente, que seu perfil de degradação é totalmente conhecido.

Entende-se que, para isso, é necessário, ao menos uma vez, realizar o estudo de degradação forçada e fazer uma avaliação crítica dele (isto é, fazer o estudo do perfil de degradação). Se esse estudo nunca foi feito, não é possível comprovar que o perfil de degradação do medicamento é conhecido.

Para as mudanças qualitativas de excipiente na composição do produto acabado, mesmo que seja demonstrado por meio de literatura científica que este novo excipiente já é sabidamente estável não isenta a necessidade de realização de um novo estudo de degradação forçada. A empresa deve avaliar se este novo excipiente pode reagir de alguma forma com os demais componentes da formulação, principalmente, com os insumos farmacêuticos ativos.

Art. 9° A necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s) produto(s) de degradação no decorrer do estudo de estabilidade do medicamento deverá ser avaliada com base nas informações contidas na tabela abaixo:

Onde:

1 - Quantidade máxima do insumo farmacêutico ativo administrado por dia.

2 - Limites dos produtos de degradação são expressos como a percentagem do insumo farmacêutico ativo ou como a administração total diária (ATD) de um produto de degradação.

• § 1º Os resultados dos ensaios de quantificação do(s) produto(s) de degradação devem ter avaliação crítica frente à redução do teor do insumo farmacêutico ativo observada durante o(s) estudo(s) de estabilidade iniciado(s) ou em andamento conforme resolução específica para a realização de estudos de estabilidade.
• § 2º A avaliação da necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s) produto(s) de degradação deve considerar a maior concentração da impureza de degradação encontrada durante o estudo de estabilidade.
• § 3º O(s) produto(s) de degradação com percentual acima dos limites de notificação estabelecidos deverá(ão) ser reportado(s) no estudo de estabilidade e estar incluído(s) no limite de impurezas totais.
• § 4º O(s) produto(s) de degradação com percentual ou valor correspondente acima dos limites de identificação estabelecidos deverá( ão) ter sua estrutura química identificada e realizada a quantificação individual.
• § 5º O(s) produto(s) de degradação com percentual ou valor correspondente acima dos limites de identificação e abaixo dos limites de qualificação que apresentem na sua estrutura química características que conduzam à classificação de produto potencialmente tóxico deverá(ão) ter seu perfil de segurança estabelecido através da avaliação da segurança biológica.
• § 6º O(s) produto(s) de degradação com percentual ou valor correspondente acima dos limites de qualificação estabelecidos, quando apresentarem na sua estrutura química características que conduzam à classificação de produto potencialmente tóxico, deverá(ão), além de atender ao disposto no §4º, ter seu perfil de segurança estabelecido através da avaliação da segurança biológica.
• § 7 º O perfil de segurança expresso no §5º e §6º estará estabelecido para aqueles produtos que atenderem ao disposto no art. 10 e poderá ser determinado por meio de avaliação de genotoxicidade e estudos gerais de toxicidade utilizando metodologia validada e conforme guia específico para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos.

O estudo de estabilidade que deve ser considerado, conforme orientação da Anvisa, é preferencialmente o de longa duração e, em segundo lugar, o estudo acelerado, pois de acordo com o Guia 04/15, em princípio, o perfil de degradação de interesse sanitário é aquele obtido após a exposição do medicamento ou IFA à temperatura e umidade da estabilidade de longa duração, pelo tempo equivalente à sua vida útil.

Os dados do estudo acelerado são importantes pelo seu valor preditivo, quando o estudo de longa duração não estiver concluído. Além disso, nos casos em que o estudo acelerado apresentou produtos de degradação acima de algum limite e o estudo de longa duração não, porém apresentou valores limítrofes, pode ser solicitada identificação ou qualificação dependendo da análise do estudo de longa duração como um todo (isto é, da análise estatística de tendência de formação da impureza).

Nos casos de concessão de prazo de validade provisório, caso sejam observados valores acima dos limites no estudo de estabilidade acelerado, a empresa pode optar por identificar e qualificar conforme os resultados obtidos ou, do contrário, o prazo de validade provisório será baseado nos dados do estudo de estabilidade de longa duração disponíveis até o momento.

Art. 10 O produto de degradação poderá ser considerado qualificado quando atender ao menos uma das seguintes condições:

I - o produto de degradação for um metabólito significativo encontrado durante estudos em humanos ou animais;

II - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem adequadamente justificados em literatura científica ou compêndios oficiais; ou

III - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação não exceder o limite adequado observado em estudos de toxicidade.

Parágrafo único. A empresa não será dispensada de identificar o(s) produto(s) de degradação.

Caso já se tenha algum produto de degradação qualificado, a especificação deve ser baseada na quantidade de produto que foi utilizada no estudo de qualificação ou na literatura científica que foi utilizada como base.    

Art. 11. Os limites de aceitação para cada produto de degradação individual e o limite total de produtos de degradação deverão ser incluídos nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de estabilidade.

Parágrafo único. O produto de degradação que superar o limite de notificação deverá ser incluído nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de estabilidade.

Os limites de aceitação para produto de degradação devem utilizar como base a tabela apresentada no Art. 9, que deve ser utilizada para todas as concentrações e formas farmacêuticas. A Anvisa apresenta como exemplo os medicamentos de uso tópico, em que suas doses são difíceis de ser estimadas. Neste caso é possível utilização de justificativas técnicas com base em artigos científicos.

Art. 12. A ANVISA poderá solicitar o início da monitoração de determinado(s) produto(s) de degradação em um período anterior ao descrito nesta Resolução, caso existam evidências de toxicidade ou perda de eficácia do medicamento.

Para os casos em que for identificado indício de toxicidade/ineficácia, tendo em vista este artigo, em caso de toxicidade/ineficácia, os produtos devem ser adequados imediatamente, seja por meio da apresentação de dados de literatura, seja qualificando o produto de degradação, independentemente de haver uma mudança pós-registro no produto.

Art. 13. O disposto nesta Resolução se aplica às seguintes situações: (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

1. registro de medicamentos novos, genéricos e similares; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
2. inclusão de nova forma farmacêutica; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

III. inclusão de nova concentração; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

1. mudanças relacionadas ao insumo farmacêutico ativo que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
2. mudanças na composição do medicamento que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente, exceto mudança maior de sulco; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
3. mudanças no processo de produção que não sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

VII. mudanças relacionadas à embalagem do medicamento, ao prazo de validade ou aos cuidados de conservação do medicamento para as quais são solicitados relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes do medicamento; (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

VIII. mudanças relacionadas ao método analítico de controle de qualidade ou estabilidade para testes de teor ou produtos de degradação do medicamento, que não sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

Parágrafo único. Para o inciso VIII aplica-se apenas o disposto nos arts. 3°, 4°, 5°, 6°, 7° e 8° desta Resolução. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

O estudo do perfil de degradação (análise crítica) será SEMPRE necessário para cumprimento da RDC 53/15, para todas as concentrações e para qualquer alteração pós-registro prevista neste artigo. Este estudo pode ou não conter o estudo de degradação forçada (parte experimental), conforme critérios e racionais definidos no Guia 04/15.

Art. 14. Esta Resolução entra em vigor em 23 de dezembro de 2015 para todos os protocolos de registro, inclusão de nova forma farmacêutica ou inclusão de nova concentração. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

Parágrafo único Os pedidos de registro, inclusão de nova forma farmacêutica e inclusão de nova concentração apresentados à ANVISA antes da entrada em vigor desta Resolução serão analisados à luz da norma vigente na data do protocolo. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

Art. 15 Esta Resolução entra em vigor de forma escalonada para os medicamentos já registrados. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

• § 1° Para medicamentos já registrados com as classificações listadas no Anexo I, esta Resolução entra em vigor em de 31 de dezembro de 2017. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
• § 2° Para medicamentos já registrados com as classificações listadas no Anexo II, esta Resolução entra em vigor em 31 de dezembro de 2019. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
• § 3° Para os demais medicamentos já registrados, esta Resolução entra em vigor em 31 de dezembro de 2020. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
• § 4° Os pedidos de mudanças pós-registro apresentados à ANVISA até os prazos estipulados nos §§ 1°, 2° e 3° serão analisados à luz da norma vigente na data do protocolo. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)
• § 5° Medicamentos já registrados que não protocolarem as mudanças pós-registro listadas nos incisos IV a VIII do art. 13 desta Resolução precisarão se adequar a esta Resolução caso seja feita solicitação pela Anvisa, nos termos do Art. 12. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 171, de 24 de agosto de 2017)

Art. 16. Fica revogada a Resolução da Diretoria Colegiada- RDC n° 58, de 20 de dezembro de 2013.

Devido aos inúmeros questionamentos do setor com relação à RDC 58/13, e em tão pouco tempo após sua publicação, esta precisou ser revisada para que as empresas pudessem se adequar.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JUNIOR
Diretor-Presidente