Um dos medicamentos experimentais mais aguardados do pipeline cardiovascular da Novo Nordisk não conseguiu atingir seu principal objetivo clínico. O ziltivekimab falhou em demonstrar redução estatisticamente significativa dos principais eventos cardiovasculares no estudo de fase 3 ZEUS, que envolveu mais de 6,3 mil pacientes de alto risco.
A Novo Nordisk divulgou os resultados preliminares em 31 de julho. Embora o medicamento tenha demonstrado atividade sobre seu alvo biológico, a inibição da via inflamatória da interleucina-6 (IL-6) não se traduziu em redução significativa do desfecho primário composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, conjunto conhecido pela sigla MACE. A companhia mantém outros estudos de fase 3 do ziltivekimab em desenvolvimento.
O resultado ganhou repercussão também fora da pesquisa clínica. As ações da farmacêutica chegaram a cair mais de 10% após a divulgação, diante das expectativas de que o candidato pudesse abrir uma nova frente de crescimento da companhia em doenças cardiovasculares.
Apesar da repercussão, o resultado negativo também ilustra uma das etapas mais importantes do desenvolvimento farmacêutico: demonstrar que uma hipótese biologicamente promissora produz benefício clínico real antes que um medicamento seja disponibilizado à população.
O que é o ziltivekimab?
O ziltivekimab é um anticorpo monoclonal totalmente humano desenvolvido para bloquear diretamente a interleucina-6, uma citocina envolvida na resposta inflamatória.
A inflamação tem participação reconhecida no desenvolvimento e na progressão da aterosclerose. Níveis elevados de marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa de alta sensibilidade, a hsCRP, também estão associados ao risco cardiovascular.
O interesse pelo ziltivekimab surgiu justamente da possibilidade de interferir nesse processo por uma via diferente das terapias tradicionais voltadas, por exemplo, ao colesterol, à pressão arterial ou à formação de trombos.
Estudos anteriores já haviam mostrado que o medicamento era capaz de reduzir marcadores relacionados à inflamação. Um ensaio de fase 2 realizado em pessoas com doença renal crônica e elevado risco aterosclerótico demonstrou reduções significativas de biomarcadores inflamatórios, dando sustentação ao avanço do programa clínico.
O ponto que permanecia sem resposta era muito mais importante: reduzir a inflamação dessa forma realmente evitaria infartos, AVCs e mortes cardiovasculares?
ZEUS acompanhou 6.376 pacientes de alto risco
O estudo, intitulado Rationale, Design, and Baseline Clinical Characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: Interleukin-6 Inhibition and Atherosclerotic Event Rate Reduction, foi desenhado como um ensaio clínico multinacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e orientado pela ocorrência de eventos.
Participaram 6.376 pessoas com três características principais: doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, doença renal crônica e evidência de inflamação sistêmica, representada por hsCRP igual ou superior a 2 mg/L.
Os participantes foram distribuídos em proporção de 1:1 para receber ziltivekimab 15 mg por via subcutânea uma vez por mês ou placebo, além do tratamento convencional já indicado para suas condições.
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Era uma população particularmente vulnerável. A idade média era de 69,5 anos, 92% apresentavam hipertensão, 65,7% tinham diabetes e 41,3% possuíam insuficiência cardíaca. A taxa de filtração glomerular estimada média era de 44,5 mL/min/1,73 m², indicando comprometimento importante da função renal.
O desenho científico do estudo publicado antes dos resultados deixava clara a hipótese: testar se a inibição da IL-6 poderia reduzir eventos cardiovasculares e, potencialmente, retardar a progressão da doença renal nessa população. A própria documentação científica da Novo Nordisk descrevia o ZEUS como um teste da estratégia anti-inflamatória em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica, doença renal crônica e inflamação sistêmica.
Medicamento atingiu o alvo biológico, mas não o resultado clínico
O ziltivekimab conseguiu demonstrar o chamado target engagement, indicando que o medicamento atuou sobre a via biológica para a qual foi desenvolvido.
O problema é que essa ação não resultou no benefício clínico esperado.
O desfecho principal do ZEUS era o primeiro episódio de MACE de três componentes: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal. O estudo também previa a avaliação de outros resultados cardiovasculares, hospitalizações por insuficiência cardíaca, mortalidade por todas as causas e progressão da doença renal.
Nos resultados preliminares divulgados pela companhia, o tratamento não produziu redução estatisticamente significativa do MACE em comparação com o placebo.
Esse ponto é particularmente relevante no desenvolvimento de medicamentos. Um candidato pode alterar exatamente o biomarcador que os pesquisadores pretendiam modificar e, ainda assim, não melhorar aquilo que realmente importa para o paciente.
Infecções graves apareceram com maior frequência
A segurança também integrou a avaliação do ZEUS.
De acordo com os resultados preliminares divulgados, a frequência geral de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Entretanto, infecções graves ocorreram com maior frequência entre os participantes tratados com ziltivekimab do que entre aqueles que receberam placebo. Não foi observada diferença na mortalidade geral nos dados divulgados até agora.
O achado é biologicamente relevante porque a IL-6 participa da resposta imunológica. Interferir em mecanismos inflamatórios pode produzir benefícios terapêuticos, mas também exige acompanhamento de possíveis consequências sobre a capacidade do organismo de responder a infecções.
Ainda não estão disponíveis publicamente todos os dados detalhados do estudo de fase 3. Até o momento, foram divulgados resultados principais pela companhia, enquanto a publicação científica disponível descreve principalmente o racional, o desenho e as características iniciais da população.
Por isso, ainda será necessário analisar os resultados completos para compreender a magnitude do efeito observado, os intervalos de confiança, os diferentes desfechos secundários e o perfil detalhado de segurança.
Por que a hipótese parecia promissora?
O ZEUS partiu de uma linha de pesquisa importante na cardiologia contemporânea: a aterosclerose não é apenas um processo de acúmulo de colesterol nas artérias. A inflamação também participa da formação, progressão e instabilidade das placas ateroscleróticas.
A IL-6 ocupa uma posição relevante nessa cascata inflamatória.
Pacientes com doença renal crônica representam uma população especialmente interessante para essa abordagem porque frequentemente apresentam níveis elevados de IL-6 e hsCRP e, ao mesmo tempo, risco elevado de eventos cardiovasculares graves.
O ziltivekimab já havia mostrado capacidade de reduzir marcadores inflamatórios, razão pela qual havia uma hipótese plausível de que esse efeito pudesse se transformar em proteção cardiovascular.
O ZEUS mostrou, porém, que plausibilidade biológica e alteração de biomarcadores não garantem eficácia clínica.
Essa é uma das razões pelas quais o desenvolvimento de um novo medicamento exige diferentes fases de investigação.
O fracasso no ZEUS não encerra o ziltivekimab
O resultado negativo não significa, pelo menos por enquanto, o encerramento de todo o programa de desenvolvimento do medicamento.
O pipeline atualizado da Novo Nordisk ainda apresenta o ziltivekimab em fase 3 para outras condições cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e infarto agudo do miocárdio.
A companhia também já vinha desenvolvendo os programas HERMES e ARTEMIS para investigar a estratégia em populações cardiovasculares diferentes. Materiais científicos apresentados em 2026 confirmam a continuidade dessas linhas de pesquisa.
Isso é importante porque uma terapia pode não produzir benefício em determinada população e ainda apresentar resultados diferentes quando utilizada em outra doença, estágio clínico ou contexto fisiopatológico.
Os próximos estudos ajudarão a responder se a inibição da IL-6 com ziltivekimab ainda pode ter espaço terapêutico ou se o resultado do ZEUS representa uma limitação mais ampla da estratégia.
Um medicamento promissor ainda precisa provar que funciona
Casos como o ziltivekimab ajudam a mostrar por que um candidato não chega ao paciente apenas porque apresentou bons resultados laboratoriais ou modificou um marcador biológico.
O desenvolvimento começa com uma hipótese. Depois vêm estudos pré-clínicos, diferentes etapas de investigação clínica, definição de dose, avaliação de segurança e, quando necessário, grandes estudos capazes de demonstrar que o tratamento altera desfechos relevantes para a vida do paciente.
Em um estudo cardiovascular, não basta mostrar que um medicamento reduz uma proteína associada ao risco.
É preciso demonstrar que pacientes tratados efetivamente apresentam menos infartos, menos AVCs, menos hospitalizações ou menor mortalidade, dependendo do objetivo proposto.
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Resultados negativos fazem parte desse processo.
Eles podem evitar que uma terapia sem benefício comprovado seja exposta a milhares ou milhões de pessoas, revelar riscos que não estavam claros em estudos menores e fornecer informações para reformular hipóteses, selecionar melhor pacientes ou abandonar estratégias que não demonstraram relação benefício-risco suficiente.
Farmacêutico participa do caminho entre a molécula e o medicamento
É justamente nessa etapa de incerteza científica que o farmacêutico encontra uma das frentes mais sofisticadas de atuação na indústria.
Na Pesquisa e Desenvolvimento, o profissional participa do desenvolvimento de novos medicamentos, estudos pré-clínicos e clínicos, definição e avaliação de formulações, análise de dados de segurança, gerenciamento do medicamento experimental e construção da documentação que sustentará decisões regulatórias.
Na pesquisa clínica, também pode atuar em protocolos, operações dos estudos, farmacovigilância, monitoramento de segurança e interface entre centros de pesquisa, patrocinadores e autoridades sanitárias.
O resultado do ZEUS evidencia por que esse trabalho não pode ser reduzido à busca por estudos “positivos”. Desenvolver medicamentos também significa descobrir, com método e antes da exposição ampla da população, quando uma estratégia não entrega o benefício esperado.
O ziltivekimab cumpriu seu objetivo farmacológico de interferir na via da IL-6, mas isso não foi suficiente para demonstrar proteção cardiovascular no ZEUS. Entre uma molécula promissora e um novo medicamento existe justamente essa etapa decisiva: provar, em pacientes e com evidências robustas, que a inovação realmente funciona e que seus benefícios justificam seus riscos.
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