O câncer de próstata é o tipo que mais afeta a população masculina em todo mundo, e também se caracteriza como a quinta principal causa de morte no globo. Segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca) em 2018 estimou-se 68.220 novos casos no Brasil. Trata-se ainda da quarta forma de apresentação da doença quando se analisa o quadro geral de neoplasias, ou seja, todos os cânceres que acometem homens e mulheres.
É fundamental ressaltar a atuação do farmacêutico em casos de câncer de próstata, enfatizando protocolos de tratamento dessa neoplasia. Assim, tem sido cada vez mais frequente e fundamental a presença do profissional farmacêutico em tratamentos oncológicos.
A próstata é uma glândula presente unicamente nos homens e localiza-se abaixo da bexiga e à frente do reto. É dela a função de produzir parte do sêmen, liberado durante a relação sexual. As principais causas predisponentes para o desenvolvimento desse câncer ainda não estão bem identificadas, todavia, já se sabe que estão relacionadas ao aumento da idade, origem étnica e hereditariedade.
“A próstata está inserida dentro do aparelho reprodutor masculino. Seu peso normal é em média 20 gramas. Ela tem um importante papel para o homem na fase reprodutora, uma vez que produz cerca de metade dos componentes do sêmen, além de gerar proteção para os espermatozoides”, diz o farmacêutico de São Paulo (SP), professor do ICTQ - Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, especialista em farmácia oncológica e mestre em farmacologia, dr. Leonardo Daniel Mendes.
Benigno e maligno
Mendes explica que, assim como todos os órgãos e tecidos do corpo, as células da próstata se reproduzem de forma ordenada. Quando ocorre a proliferação anormal, ou seja, um crescimento desordenado, dá-se origem ao tumor, podendo ser benigno, chamado de hiperplasia prostática benigna (HPB), ou maligno, chamado de câncer de próstata (CP).
A farmacêutica, professora do ICTQ, especialista em Farmácia Clínica em Oncologia, mestranda em Tecnologias de Saúde e gestora de Medicamentos de Alta Complexidade em unidade hospitalar de Salvador (BA), dra. Amanda Pires Arruda, reitera que o câncer de próstata acontece quando há uma proliferação descontrolada de células prostáticas, originando um tumor maligno.
“A sua principal via de carcinogênese é a via androgênica, ou seja, o crescimento do tumor na maioria dos casos depende da presença de testosterona sérica. O adenocarcinoma é o tipo mais comum (cerca de 90% dos casos), que acomete o tecido epitelial glandular. Existem ainda sarcomas, tumores neuroendócrinos e carcinomas de pequenas células. Os três últimos tipos são menos comuns, possuem um prognóstico pior e têm menos opções de tratamento”, revela Amanda.
Segundo o Inca, apesar de incidências do câncer de próstata ser mais comuns em países desenvolvidos do que naqueles em desenvolvimento, ao redor do mundo essa doença é considerada como da terceira idade, afetando, sobretudo, homens com mais de 65 anos. No Brasil, acomete mais homens que habitam as regiões Sul e Sudeste.
A grande resistência masculina em procurar ajuda e orientação médica para a manutenção da saúde reflete diretamente na dificuldade em se rastrear, diagnosticar, tratar e curar o câncer prostático. A destrutibilidade do homem está relacionada a aspectos culturais de supremacia do ser masculino, que leva ao maior acometimento de doenças, principalmente, as degenerativas e crônicas, por parte deste grupo. Não à toa a máxima de que a taxa de mortalidade entre homens é maior que em relação às mulheres.
Fatores de risco
Amanda destaca que entre os fatores de risco para o câncer de próstata destacam-se:
- sexo, já que ele acomete exclusivamente a população masculina;
- idade, sendo mais frequente entre homens de 65 e 74 anos, sendo 66 anos a idade em que se tem mais diagnóstico; raça, sendo mais frequente em negros;
- geografia, uma vez que é mais comum na América do Norte, Noroeste da Europa, Austrália e Caribe e menos comum na Ásia;
- histórico familiar, tendo maior incidência em homens com histórico familiar de câncer de próstata; e
- mudanças genéticas – diversas mutações genéticas herdadas parecem estar associadas ao risco de câncer de próstata, incluindo BRCA1 e BRCA2.
“Outros fatores de risco sem efeito tão claro no risco de câncer de próstata incluem dieta, obesidade, tabagismo, exposição química, inflamação da próstata, doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) e vasectomia”, esclarece a professora.
A farmacêutica, especialista em Farmácia Clínica e Hospitalar em Oncologia e atuando desde 2013 na Associação dos Voluntários a Serviço da Oncologia em Sergipe (AVOSOS), dra. Daiane Feitoza Vasconcelos, complementa que o excesso de gordura corporal também aumenta o risco de câncer de próstata avançado, assim como exposições a aminas aromáticas (comuns nas indústrias química, mecânica e de transformação de alumínio), arsênio (usado como conservante de madeira e como agrotóxico), produtos de petróleo, motor de escape de veículo, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA), fuligem e dioxinas.
Foco no paciente e papel do farmacêutico
Muito se tem falado em uma mudança de paradigma no âmbito do cuidado do câncer. O que antes era uma abordagem centrada na doença, tem dado vez a uma abordagem centrada no paciente, buscando, obviamente, a sobrevivência da pessoa doente e atentando a aspectos psicossociais, empoderamento e qualidade de vida. O medo da morte e também o receio aos eventos adversos causados por terapias agressivas são reveses que precisam ser encarados. E superados.
Dessa forma, o conhecimento do farmacêutico sobre a eficácia, a segurança e a farmacologia é decisivo na seleção da terapia medicamentosa, no uso de medicamentos de suporte, no acompanhamento dos resultados do uso desses medicamentos e no manejo de eventos adversos. Sua função tem contribuído para a garantia da qualidade dos procedimentos, informações e orientações sobre quimioterápicos e, consequentemente, para a segurança do paciente.
O farmacêutico em oncologia deve criar um protocolo de acompanhamento do paciente baseado em diretrizes oficiais. É importante descrever no plano de tratamento inicial, a duração do tratamento, nomes das drogas que compõem o tratamento, doses, esquema proposto, cirurgia e radioterapia, se aplicáveis. Em seguida, acompanhar toxicidades, abordar interações medicamentosas e realizar reconciliação medicamentosa, no que tange a prerrogativa desse profissional.
Segundo Amanda, deve-se estabelecer rotina para dispensação de drogas orais, orientação ao paciente e familiar, acompanhamento telefônico para suporte, se necessário. E ainda, elaborar em conjunto com a equipe multiprofissional folhetos informativos para os pacientes e cuidadores. Regularmente, participar das discussões de atualizações dos protocolos de tratamento.
No que concerne aos protocolos infusionais, algumas questões relativas à farmacocinética e à farmacodinâmica são cruciais para os resultados clínicos relevantes em relação à resposta farmacológica de cada molécula utilizada no tratamento quimioterápico.
Toxicidade e taxa de recaída são os dois parâmetros farmacodinâmicos críticos na terapia antineoplásica, pois o índice terapêutico dos quimioterápicos antineoplásicos é estreito. Algumas complicações provenientes dessas variáveis fazem com que haja o comum ajuste de doses nos esquemas envolvendo antineoplásicos. É importante, nesse sentido, racionalizar a ordem de infusão em oncologia por meio de protocolos, onde o farmacêutico é parte vital nesse processo.
“Os cuidados farmacêuticos estão comprovadamente relacionados a uma melhora significativa na adesão ao tratamento, bem como aprimorar a regularidade em relação ao regime posológico”, reitera a professora.
Atenção farmacêutica, diagnóstico e estadiamento
O Conselho Federal de Farmácia (CFF), por meio da Resolução 288/96 estabeleceu que fosse uma atribuição privativa do farmacêutico a manipulação de medicamentos citotóxicos. Desde então, o profissional vem aumentando a sua participação na área de oncologia. Suas atribuições excedem a dispensação da prescrição médica e da manipulação de medicamentos. Atualmente, o farmacêutico que atua na área de oncologia também pratica a atenção farmacêutica.
“No diagnostico, o farmacêutico pode atuar de diversas formas. O analista clínico é o responsável por exames laboratoriais que ajudam no fechamento do quadro, como o antígeno prostático específico (PSA) ou atuando diretamente nos exames histopatológicos, sendo ambos muito importantes para o estadiamento da doença”, ressalta Mendes.
Segundo o professor, o farmacêutico clínico, o que trabalha na atenção primária de saúde ou os responsáveis pela atenção farmacêutica podem encaminhar pacientes a serviços especializados, além de fortalecer a necessidade dos exames de rotina no público-alvo, uma vez que o contato farmacêutico-paciente é frequente, e o profissional farmacêutico vem crescendo, cada vez mais, no cenário de relevância e confiança do paciente.
De acordo com Amanda, o diagnóstico e estadiamento do câncer de próstata são feitos, principalmente, pelo urologista e oncologista. O farmacêutico pode contribuir com as campanhas de diagnóstico precoce dessa patologia. “Na atenção farmacêutica de pacientes acima de 50 anos - idade recomendada para se realizar o rastreamento da doença em pacientes saudáveis -, recomendamos a consulta com urologista anual para a realização do toque retal e mensuração do PSA. Ainda podem ser inseridas atualizações de dosagens de PSA no seguimento farmacoterapêutico para auxiliar no rastreio”, informa a professora.
“O estadiamento do câncer de próstata é baseado nos resultados da biópsia, incluindo a pontuação de Gleason, nível do PSA e quaisquer outros exames de laboratório ou de imagem que foram realizados”, menciona Daiane. A classificação, segundo a The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) - uma aliança dos 28 principais centros acadêmicos do câncer dos Estados Unidos, é mostrada abaixo:
- Risco muito baixo: Estádio T1c, escore de Gleason ≤ 6 (ou Grau 1), PSA < 10 ng/mL, menos de 3 fragmentos de biópsia positivos com ≤ 50% de comprometimento em cada fragmento e densidade do PSA < 0,15 ng/mL/g.
- Risco baixo: Estádio ≤ T2a, escore de Gleason ≤ 6 (ou Grau 1) e PSA < 10 ng/mL, excluídos os pacientes com características de risco muito baixo (acima).
- Risco intermediário favorável: Estádio T2b ou T2c e escore de Gleason 3 + 4 = 7 (Grau 2) e PSA 10-20 ng/mL e menos de 50% de biópsias comprometidas.
- Risco intermediário desfavorável: Estádio T2b ou T2c ou PSA 10-20 ng/dl e escore de Gleason 4 + 3 = 7 (Grau 3) e/ou ≥ 50% de biópsias comprometidas.
- Risco alto: Estádio T3a ou escore de Gleason 8, Grau 4, ou escore de Gleason 9 ou 10, Grau 5, ou PSA > 20 ng/mL.
- Risco muito alto: Estádio T3b ou T4 ou padrão do escore de Gleason primário 5/Grau 5 ou > 4 fragmentos com Gleason escore 8-10/Grau 4 ou 5.
Retirada da próstata e hormonioterapia
O farmacêutico tem papel fundamental na escolha e administração de medicamentos. Amanda conta que o tratamento principal para o câncer de próstata é a cirurgia de retirada da próstata - prostatectomia radical. “O tratamento hormonal é realizado em diversas fases do adenocarcinoma da próstata. Por exemplo, na fase inicial, quando o tumor é risco intermediário e alto risco e a dosagem do PSA não reduz a zero após cirurgia. Quando não é possível realizar a cirurgia de retirada da próstata e o tumor for acima de risco intermediário é realizada a radioterapia e, juntamente, dois a três anos de terapia hormonal”, explica a professora.
Ainda segundo Amanda, na recorrência bioquímica, quando o PSA volta a ficar elevado após tratamento inicial e falha na radioterapia de resgate é introduzida a terapia hormonal de forma contínua. Nas fases metastáticas, por se tratar de uma doença sistêmica, se usa hormonioterapia. Se o paciente é resistente à terapia hormonal central, se introduz a terapia dupla hormonal.
Mendes diz também que a terapia de deprivação androgênica ou ‘castração’ pode ser realizada por meio de cirurgia ou medicamentos, ambos com a função de bloquear a via de produção da testosterona, em suas diferentes etapas. Atualmente, as classes medicamentosas mais utilizadas são antiandrogênicos, que bloqueiam a ação da testosterona no corpo, inclusive a pequena parte produzida pela glândula adrenal; agonistas LHRH - o hipotálamo é responsável por secretar LHRH que estimula a hipófise a produzir o hormônio luteinizante e esse, por sua vez, estimula os testículos a produzir testosterona. Essa classe inibe o processo descrito anteriormente.
Há os inibidores CYP-17. O gene CYP-17 catalisa duas reações chaves para a produção de esteroides sexuais, dessa forma, inibindo esse gene, ocorrerá diminuição da produção da testosterona. “Já o homonioterápico cirúrgico, conhecido como orquiectomia bilateral, consiste em um procedimento que retira ambos os testículos visando a reduzir a produção de testosterona”, salienta Mendes.
Reações adversas
O professor informa que é difícil escapar de efeitos colaterais com hormonioterapias. Os principais efeitos colaterais são:
- disfunção erétil, com perda parcial ou total da libido;
- sentimentos semelhantes aos da menopausa nas mulheres, como ondas de calor;
- pode ocorrer aumento das mamas;
- elevação do colesterol;
- aumento do peso; e cansaço.
“Mas, mesmo com esses efeitos, os resultados com a hormonioterapia são muito positivos, tratando-se do crescimento tumoral”, assegura Mendes.
Daiane diz: “É de extrema importância para os pacientes de câncer de próstata a realização de uma atenção farmacêutica adequada, pois, ela pode contribuir para o sucesso da terapia medicamentosa, proporcionando maior adesão ao tratamento, bem como fornecendo melhora significativa na qualidade de vida destes pacientes”.
Agentes quimioterápicos e mecanismos de ação
A professora Amanda conta que o principal agente quimioterápico para o câncer de próstata é o docetaxel e, em seguida, o cabazitaxel. Desde 2004, tais agentes têm comprovado benefícios de sobrevida global na fase metastática em diversos estudos clínicos.
Os dois pertencem à mesma classe de quimioterápicos citotóxicos, os taxanos. Eles agem no ciclo celular, na fase da mitose (M), inibindo a reprodução da célula por meio do bloqueio da ação dos microtúbulos, estruturas celulares essenciais para que ocorra a divisão celular, levando à morte da célula neoplásica.
A desvantagem é que são medicamentos não seletivos e que causam efeitos adversos mais graves, como, por exemplo, neutropenia febril, neuropatia periférica e alopecia. Nesse caso, o farmacêutico poderá dar uma contribuição essencial na escolha para minimizar os efeitos das drogas.
Presentes em sua rotina de trabalho, Mendes também citou outros dois agentes quimioterápicos. A mitoxantrona ainda não possui um mecanismo totalmente elucidado, mas sabe-se que inibe a atividade da topoisomerase II, bloqueando, assim, a síntese de DNA, RNA e proteínas. E a estramustina, um mecanismo também não totalmente esclarecido, porém sabe-se de duas funções importantes para o controle tumoral. Ela ocasiona o decréscimo acentuado de testosterona circulante assim como um agente antimicrotubular, que, se ligando aos microtúbulos, inibe o processo de divisão celular.
Tratamentos não farmacológicos
O professor esclarece que tratamentos não farmacológicos podem ser empregados em diversos tipos de tumor, como cirurgia e radioterapia. Outra forma é a braquiterapia, que é a inserção de sementes radioativas no interior da próstata. Essa técnica só é indicada para tumores pequenos e com valores de PSA baixos.
Tratando-se do câncer de próstata, outro método também pode ser empregado, chamado de observação vigilante, que nada mais é que acompanhar tumores de baixo risco, aqueles que não comprometam a saúde do paciente, evitando, assim, efeitos indesejados dos tratamentos em curso.
“Existem alguns casos que podem utilizar a tecnologia HIFU – ultrassom de alta intensidade, quando a doença é de baixo risco e o tumor está confinado na próstata. Aqui, o tratamento é direcionado apenas ao local do tumor. O HIFU canaliza ondas de alta frequência para o ponto desejado, provocando um aumento de temperatura em torno de 80/90 graus, destruindo as células cancerígenas sem afetar os tecidos saudáveis ao redor. Na maioria dos casos são preservadas a continência urinária e a função sexual. Alguns centros do Brasil já utilizam o HIFU”, destaca Amanda.
Drogas-alvo
Segundo Daiane, a terapia-alvo é um tipo de tratamento que surgiu pelo melhor entendimento da ação dos genes, das proteínas e de outras moléculas presentes nas células tumorais, criando o conceito da terapia personalizada.
“Esses medicamentos são compostos de substâncias que foram desenvolvidas para identificar e atacar características específicas das células cancerígenas, bloqueando, assim, o crescimento e a disseminação do câncer. No Brasil, não há indicação aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) de drogas-alvo para o câncer próstata”, atesta a farmacêutica.
Para Mendes, a terapia-alvo é algo magnífico: “Conseguir combater uma doença apenas agindo nas células doentes é algo maravilhoso, o que diminuiria, e muito, os tão indesejáveis efeitos colaterais. Eu classifico a terapia-alvo como um avanço imenso na terapia individualizada, uma vez que haverá o destino exato da atuação dos medicamentos. Obviamente que os efeitos colaterais não estão isentos de acontecer e são semelhantes aos da quimioterapia padrão, porém em menor escala e intensidade”.
“Recentemente, foi demonstrado no ESMO 2019, congresso europeu de oncologia, os resultados de estudos que demonstraram benefício significativo dos medicamentos olaparibe e niraparibe em pacientes metastáticos resistentes a castração. Ambas as drogas pertencem à classe de inibidores da PARP, que causam letalidade sintética da célula, naqueles tumores que possuem mutações em genes de reparo do DNA, como BRCA1, BRCA2, ATM. Sabe-se que a mutação mais incidente em tumores de próstata é a do gene BRCA2. Além disso, algumas imunoterapias já estão em fases de testes em estudos clínicos para esse tipo de tumor. A medicina de precisão é uma realidade muito próxima para os tumores mais agressivos”, conta Amanda.
A professora completa que a severidade dos efeitos colaterais na terapia-alvo difere dos medicamentos quimioterápicos convencionais, geralmente podem ser mais amenos quando comparado ao tratamento convencional. Os efeitos geralmente podem manifestar problemas como erupções cutâneas, feridas na boca e reações cutâneas nas mãos e pés. Podem ocorrer ainda, problemas cardíacos, reações autoimunes, aumento da pressão arterial. Esses efeitos geralmente são exauridos após o término do tratamento.
Terapia experimental
Quanto à terapia experimental já se tem alguns estudos clínicos de fase dois em andamento abordando a imuno-oncologia no cenário de próstata, como o uso do cetrelimabe (anti-PD1). “Além disso o uso de células CAR-T está em estudo e o uso do lutécio conjugado com PSMA, para o tratamento de fases mais agressivas do tumor. Ainda se tem muito a se desenvolver no cenário de câncer de próstata, apesar da ciência já ter avançado bastante”, reitera Amanda.
Daiane comenta também que existe o uso de feixe de prótons - chamados de irradiação por partículas, bastante empregado nos Estados Unidos e Europa, mas não disponível no Brasil até o presente momento. “Nos últimos anos, alguns centros de câncer construíram máquinas de radiação que usam feixes de prótons. Feixes de prótons são um fluxo de partículas carregadas positivamente que emitem energia a uma curta distância. Alguns médicos pensam que o tratamento com prótons é melhor que o tratamento com raios-x. Um benefício seria efeitos colaterais menos graves”, relata.
“Tenho acompanhado notícias envolvendo imunoterapia para o tratamento do câncer de próstata. Li um artigo que mostrava uma possível vacina que usaria células do próprio paciente para diminuir as recidivas e morte pela doença. A imunoterapia é vista por muitos como a revolução no tratamento oncológico. Resta torcemos e acreditarmos que o tratamento será cada vez melhor, com bons resultados e diminuição da taxa de mortalidade”, finaliza Mendes.
