O novo marco regulatório da RDC 318, de 6 de novembro de 2019, coloca os medicamentos produzidos e comercializados em solo brasileiro no mesmo padrão de qualidade e conformidade dos maiores e mais exigentes mercados consumidores globais.
A normativa estabelece os critérios para a realização dos estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e de medicamentos novos, inovadores, genéricos, similares, dinamizados, específicos, de notificação simplificada, fitoterápicos e radiofármacos, mas não se aplica a produtos biológicos e aos IFAs utilizados em sua fabricação.
Ela vem harmonizar as tratativas para a condução dos estudos de estabilidade, tanto para medicamentos como para IFAs, revogando os textos das resoluções RDC 01/05, que tratava exclusivamente de estudos de estabilidade de medicamentos; e a RDC 45/12, que orientava sobre a condução de estudos de estabilidade de IFAs, além de outras normativas, guias e orientações.
Na essência, o novo marco regulatório que traz a RDC 318/19 vem alinhar o mercado brasileiro às principais diretrizes do ICH, melhorando o padrão de qualidade dos produtos fabricados no Brasil e levando-os ao mesmo patamar dos melhores do exterior.
Essa legislação traz um maior detalhamento no delineamento e condução dos estudos e testes já exigidos nas revogadas RE 01/05 e RDC 45/12, como critérios para a condução e execução de estudos de estabilidade pós-reconstituição e diluição e degradação forçada, além de novas abordagens, como a avaliação da estabilidade em uso, trazendo maior robustez e qualidade no desempenho do medicamento durante seu prazo de validade.
“Destaco, ainda, que um grande desafio que essa legislação impõe para as empresas e profissionais que atuam na área é a avaliação estatística dos dados e tendências dos resultados dos estudos, seja para obtenção do prazo de validade provisório ou mesmo para assegurar o prazo de validade definitivo. Essa abordagem exigirá demanda de profissionais dedicados, especializados, e capacitação técnica das equipes em cursos e ferramentas estatísticas”, afirma o gerente de Garantia da Qualidade do Ephar Instituto Analítico, Paulo Favaro.
Outra mudança significativa que a resolução impõe é um maior detalhamento nas informações dos protocolos e relatórios dos estudos, bem como o maior rigor nas variações permitidas em cada ensaio no decorrer do estudo para obtenção dos registros dos produtos.
De acordo com a especialista em Assuntos Regulatórios da Eurofarma, Vanessa Rodrigues, a RDC 318/19 traz outras necessidades, como:
- testes e estudos adicionais (como o controle de antioxidantes e antimicrobianos em todos os pontos dos estudos, necessidade de estudos de congelamento para materiais refrigerados e estudos de temperatura superior para materiais congelados);
- frequências adicionais (como a necessidade de estudos de uso, reconstituição e diluição no início, no fim e no ponto de submissão da petição); e
- dados e controles adicionais (como a necessidade de apresentação de 12 meses de estudo de longa duração para moléculas novas e da apresentação de avaliação estatística para concessão de prazo de validade provisório, limitando a adoção imediata de prazos de 24 meses, que antes eram concedidos automaticamente, e da utilização de sistemas de monitoramento para a avaliação de exposição luminosa nos estudos de fotoestabilidade).
“Tudo isso garante a qualidade do produto, mas faz com que as empresas precisem, neste momento, avaliar a capacidade de trabalho (mão de obra) e o espaço de armazenamento das amostras em câmara de estabilidade. Faz também com que se tenha a necessidade de avaliar, do ponto de vista estratégico, o momento de submeter uma petição de registro baseado na avaliação da qualidade dos dados e o quanto eles podem ser tratados estatisticamente para a extrapolação e a sustentação de um prazo de validade provisório”, explica Vanessa.
Complementando, ela acrescenta que, se a empresa estava acostumada a submeter uma solicitação de registro com 6 meses de estudo e, automaticamente, ter concedido um prazo de 24 meses, atualmente terá que pensar em quanto tempo a fila de análise da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) está para planejar a submissão e o recebimento de exigência, de modo que consiga sustentar o prazo de validade para os produtos que possuem variabilidade de resultados que incorram na necessidade da avaliação estatística dos dados.
“No caso de pós-registro, embora não haja a obrigatoriedade da avaliação estatística, deve-se observar o comportamento do estudo do produto alterado com seus dados históricos anteriores, pois, a depender da relação, o prazo anteriormente concedido também pode não ser mantido” diz ela.
Impactos no processo produtivo
As maiores mudanças não serão no processo produtivo de imediato, embora produtos com alta variabilidade no processo de fabricação possam sofrer com essa necessidade de avaliação estatística para a concessão do prazo de validade provisório, segundo Vanessa.
Para ela, num primeiro momento, o impacto será dentro do laboratório: o analista de estabilidade deverá ter a plena consciência da importância do seu trabalho (que já era muito relevante). Assim, qualquer variação no método, no preparo de amostras e no equipamento pode gerar dados que possam prejudicar a avaliação estatística e não permitir concessão de prazo de validade provisório, fazendo a empresa perder um tempo precioso no processo de submissão para ter mais dados que sustentem um prazo maior.
“Aqui também ferramentas de avaliação de resultados fora de tendência (planilhas e programas estatísticos), que sejam on time, ou seja, avaliação no momento das análises, serão essenciais, já que resultados fora de tendência devem ser investigados, reportados e corrigidos imediatamente para não prejudicar essa análise”, defende a especialista.
Em um segundo momento, quando se entender de onde a variabilidade vem, pode ser necessário alterar processos para dados mais robustos e confiáveis que permitam a aplicação ou a manutenção de prazos de validade provisórios mais extensos.
Para Favaro, a atual legislação exigirá investimentos de caráter estrutural e técnico, com aumento de área e aquisição de equipamentos para realização dos estudos, além de capacitação da equipe e contratação de corpo técnico especializado para a avaliação dos resultados.
“A exigência de novos estudos, com a inclusão de testes e mudanças nas especificações e faixas de aceitação - antes não executados ou mesmo ausentes nas legislações recém-revogadas - poderá gerar reavaliações das formulações e processos por não atingimento das expectativas ou mesmo por falha de performance do medicamento”, alerta o diretor do CDPI – Centro de Desenvolvimento Profissional Industrial e diretor do Ephar, Poatã Casonato.
Desafios
Favaro acredita que o maior desafio para as empresas passa pela mudança de mentalidade e comportamento na condução dos estudos de estabilidade, bem como pelo uso dos resultados dos novos testes exigidos para a melhoria dos processos e o aumento da qualidade, durabilidade e performance dos produtos disponibilizados ao mercado. Essa normativa busca uma abordagem multidisciplinar baseada no gerenciamento de riscos e conhecimento profundo do produto a ser comercializado ou a melhoria daquele que já se encontra no mercado.
“Muitas empresas precisarão aumentar suas estruturas voltadas aos estudos de estabilidade, tanto no aspecto físico da incubação dos produtos como na sua capacidade analítica e técnica”, comenta ele.
Vale ressaltar que essa normativa entrou em vigor em 07/11/2019, sendo que os estudos iniciados a partir desta data já deverão contemplar os aspectos técnicos contidos no seu arcabouço.
Vanessa também acredita que a indústrias enfrentarão algumas dificuldades, principalmente no começo, já que existe uma necessidade de trabalho e de espaço adicional que nem todas as empresas têm, e a mão de obra qualificada de laboratório está escassa.
“Nesse primeiro momento são muitas coisas para se pensar ao mesmo tempo, como os investimentos em mão de obra e espaço (ainda que terceirizada) de câmaras de estabilidade, revisão de todos os protocolos (já que para estudos iniciados após 7 de novembro de 2019 não há transitoriedade), eventualmente desenvolvimento de métodos analíticos para quantificação de antimicrobianos e especialmente antioxidantes (se presentes na formulação), que antes não eram monitorados ponto a ponto”, afirma ela
É fundamental atentar para o prazo de transitoriedade para estudos já concluídos ou em andamento, já que a norma trouxe um prazo de utilização desses estudos com sua publicação, especialmente para as formas farmacêuticas que têm estudos de uso, reconstituição e diluição, quantificação de antimicrobianos e antioxidades e perda de peso, testes que foram incluídos, tiveram frequência ou especificação alterada.
A questão da ferramenta e da avaliação estatística também trará uma dificuldade adicional para o estabelecimento de prazos de validade satisfatórios do ponto de vista comercial, já que, especialmente no caso de medicamentos que podem ser priorizados, a tendência da Anvisa é de uma diminuição do prazo de fila para análise, o que, para Vanessa, força as empresas a submeter os estudos com uma quantidade maior de dados de estabilidade que os atuais 6 meses permitidos e praticados, por conta da aplicação prática dessa avaliação para a definição do prazo de validade provisório.
Expectativas da Anvisa
“Essa abordagem, mediante esse marco regulatório, traz maior clareza nas expectativas da agência reguladora nacional (Anvisa) quanto ao padrão de qualidade que será exigido e aceito pelo órgão”, lembra Casonato.
Para as empresas, essa normativa visa trazer um olhar mais criterioso quanto ao assunto relacionado aos produtos e processos, aumentando, assim, as informações e conhecimento técnico dos medicamentos desenvolvidos, resultando em maior segurança e eficácia terapêutica.
Um ponto positivo a destacar é a atuação da Anvisa quanto às novas legislações que estão em processo de atualização. “Nossa agência reguladora, por meio das consultas públicas, permite o acesso ao texto base da nova legislação e reúne, com antecedência, as expectativas e questionamentos das empresas e profissionais, promove reuniões para esclarecimentos e posicionamento técnico da Agência, visando mitigar possíveis não aderências e dúvidas na implementação da norma na rotina industrial. Outro aspecto que as empresas devem usufruir é o canal direto do Fale Conosco que visa esclarecer dúvidas pontuais acerca de problemas técnicos e específicos”, avisa Favaro.
Já Vanessa aconselha que os profissionais participem da discussão do guia 28/19, aberta até maio de 2020. Esse guia pode ter um impacto grande na condução e nas necessidades da RDC 318/19 ainda.
“É fundamental que os gestores entendam e conscientizem seus analistas sobre a importância de seu trabalho de maneira acurada e que eles coloquem em prática ferramentas de controles de resultados fora de tendência porque isso vai ajudar a identificar variabilidade de processo, de método ou do próprio produto, ajudando na definição dos prazos de validade provisórios mais assertivos e mais extensos, o que diminui a necessidade posterior de pós-registro para o aumento de prazo de validade, que depende de análise e aprovação prévia da Anvisa”, finaliza ela.
