Estudos de extraíveis e lixiviáveis estão atualmente entre os assuntos mais abordados em exigências, guias e determinações dos órgãos reguladores internacionais e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A evolução da tecnologia em nível analítico permite, atualmente, a identificação de interações entre medicamento e material de embalagem primário em níveis cada vez mais sensíveis, e isso confere aos novos medicamentos um desafio em seu desenvolvimento, entretanto, proporciona um novo patamar de qualidade e segurança que chega ao mercado consumidor.
Vale lembrar que os extraíveis são substâncias retiradas de forma exagerada da embalagem, seja por temperatura, tempo de contato ou por solventes agressivos. “São condições críticas às encontradas pela exposição do fármaco em armazenamentos. É fundamental detectar os componentes que têm potencial de migrar para o produto envasado”, afirma o diretor do Universo Pharmacêutico e do Ephar Instituto Analítico e do, Poatã Casonato.
Ele complementa, dizendo que os lixiviáveis são conteúdos presentes e detectados na embalagem primária com potencial de migrar para o fármaco durante o armazenamento. Já os extraíveis podem não ser detectados no respectivo ensaio. Entretanto, em contato com o fármaco podem ser encontrados. No caso dos lixiviáveis, é possível detectar interação das substâncias vindas dos extraíveis com os componentes da formulação envasada.
Já o diretor do Ephar, Paulo Barroso, destaca que extraíveis e lixiviáveis são extensões dos estudos de impurezas de degradação, previstos na RDC 53/15, da Anvisa: “Eles envolvem análise de voláteis, semi-voláteis, não voláteis e metais como princípio básico. É importante entender que cada embalagem possui suas especificidades. Por isso, cada estudo utiliza técnicas analíticas simples, como medida de pH, e também outras mais complexas. É o estudo fundamental para garantir a qualidade e a reputação do produto da empresa farmacêutica”.
De acordo com o gerente de Pesquisa e Desenvolvimento, Rafael Fernandes Costa, extraíveis e lixiviáveis são substâncias oriundas de interações químicas entre os componentes do medicamento e do material de embalagem. Elas podem ter potencial tóxico, bem como provocar desequilíbrio químico e físico na forma farmacêutica em questão, podendo comprometer a segurança do medicamento.
Ele diz que é fundamental realizar estudos de extraíveis e lixiviáveis porque eles permitem garantir que o material de embalagem primária e o medicamento não interajam quimicamente. Assim, o medicamento se mantém estável, o que garante sua qualidade, segurança e eficácia.
“O gerenciamento de risco deve consistir em identificar a probabilidade de incidência por meio da possível interação química entre material de embalagem primária e medicamento, bem como a severidade de tal interação”, destaca Costa. Por meio de estudos bibliográficos e testes em laboratório é possível delinear tais probabilidades e severidades que possam ser identificadas.
Estudo de extraíveis e lixiviáveis
Para o desenvolvimento dos estudos das substâncias extraíveis, deve-se considerar:
- Principalmente a estrutura química do material de embalagem primária e dos componentes do medicamento;
- Possíveis grupos funcionais que podem interagir, bem como estruturas moleculares que possam interagir naquele ambiente; e
- As condições ambientais nas quais o medicamento será submetido, e testar em todas as condições possíveis.
Costa explica que as técnicas analíticas para a condução do estudo de extraíveis devem prever:
1 – O desenvolvimento de planos de estudos analíticos para a determinação de substâncias lixiviáveis e extraíveis;
2 - Perfis de substâncias extraíveis;
3 - Caracterização de substâncias extraíveis;
4 - Pesquisa em compostos orgânicos usando TOC, HPLC-UV/DAD, HPLC-ELSD, LC-MS/MS, LC-Q-Orbitrap e GC-MS;
5 - Investigação de impurezas elementares utilizando AA, ICP-OES ou ICP-MS; e
6 - Desenvolvimento e validação de métodos adequados para a quantificação de substâncias lixiviáveis específicas presentes na matriz de fármaco, com base nos estudos das substâncias extraíveis.
Costa explica que a validação analítica aplicada é feita por meio de métodos que sejam delineados e capazes de identificar substâncias químicas oriundas de lixiviáveis e extraíveis na forma farmacêutica em questão. “Devido ao baixíssimo nível de sensibilidade e identificação, cada vez mais se exige o uso de técnicas e tecnologias de última geração que permitem identificar e quantificar tais substâncias que possam comprometer a estabilidade química e física da forma farmacêutica em questão”, explica o executivo.
Os resultados são utilizados para assegurar que determinado medicamento pode ter um acondicionamento primário que não comprometa em nenhum quesito sua qualidade, segurança e eficácia. Por tudo isso, vale destacar que a qualificação é fator preponderante para que os profissionais da indústria consigam desenvolver projetos sobre lixiviáveis e extraíveis.
