A validação do processo de produção na indústria farmacêutica é um relevante mecanismo para se estabelecer elevado padrão de qualidade na fabricação de medicamentos. Segundo a Anvisa, o procedimento assegura que um sistema é capaz de fornecer, de forma constante, consistente e reprodutível, produtos que atendam às especificações farmacêuticas previstas, minimizando os riscos à saúde da população. “Validar o processo é garantir que o medicamento passará por todas as fases de produção segundo o que foi programado, chegando ao resultado final com qualidade e segurança”, afirma Azi Maurício Guerra Ceccopieri, gerente de sistemas da qualidade da Unicharm do Brasil.
Para a Anvisa, não há um protocolo único para a realização da validação do processo, uma vez que os parâmetros de produção das empresas podem variar. Além da legislação vigente, o que é tomado como base são as Boas Práticas de Fabricação e Controle, que conferem ao processo produtivo uma chancela de qualidade e segurança. Os dados obtidos durante a validação devem ser mantidos no local de fabricação e disponibilizados para consulta quando exigido pelos órgãos fiscalizadores.
Há um guia informativo específico elaborado pela Anvisa − “Guia para a elaboração do relatório sumário de validação de processo de fabricação de medicamentos” −, que tem como objetivo harmonizar entendimentos entre a agência e o setor regulado, bem como esclarecer dúvidas sobre a aplicação do relatório de validação de processo. Ele não é um regulamento e seu cumprimento não é de caráter compulsório. Cada laboratório deve avaliar seu conteúdo e verificar a aplicabilidade. O importante é que a empresa mantenha uma política de validação de processo, pois o relatório correspondente será exigido no momento do registro do medicamento e em inspeções de rotina. Abaixo destacamos 8 tópicos importantes sobre a validação de processo.
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1. Avaliação crítica do processo
De acordo com a IN 47/2019 da Anvisa, a validação de processo é "a evidência documentada de que um processo, operado dentro dos parâmetros pré-estabelecidos, pode desempenhar suas funções efetivamente e reprodutivamente para a produção de um medicamento dentro de suas especificações e atributos de qualidade pré-estabelecidos". É o mesmo tipo de abordagem da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da European Medicines Agency (EMA), ao enfatizar que o processo, quando operado dentro de limites estabelecidos, funciona de forma efetiva e reprodutível, de modo a obter produto que esteja em conformidade com as especificações pré-determinadas e com os atributos de qualidade previstos.
Na mesma linha dessas organizações, a agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA), em seu “Guidance for industry”, destaca ainda que a obtenção dos dados é iniciada já no estágio do desenvolvimento do produto e perdura ao longo dos lotes comerciais, fornecendo evidências científicas que demonstram que um processo é capaz de liberar de forma consistente produtos de qualidade. A FDA vai além: a validação de processo está associada à obtenção e avaliação crítica dos dados durante a vida de um produto. “Além de avaliar a rotina da produção, a validação analisa especialmente os pontos mais cruciais, buscando os limites do processo”, assinala Azi Maurício.
“A validação de processo é aplicada nas etapas mais sensíveis da produção, que são aquelas que podem comprometer todas as demais fases”, adiciona Luciana Colli, professora de Garantia da Qualidade do ICTQ e da FGV, citando o que pode ocorrer caso haja comprometimento de algum item do processo. “Na mistura de pós, por exemplo, caso ela não fique adequadamente homogênea, o comprimido posteriormente fabricado não terá uniformidade de conteúdo dentro da faixa esperada, gerando problemas de qualidade do produto final.”
2. Análise de risco
Uma das etapas mais importantes da validação de processo é a analise de risco, que irá determinar o escopo e a extensão com a qual o processo e a variabilidade dos materiais de partida podem afetar a qualidade do produto. “A análise de risco é o primeiro documento da validação do processo. Ela é imprescindível para dar profundidade ao estudo, pois avalia sua criticidade”, frisa Fernanda de Oliveira Bidoia, diretora técnica da consultoria Farmacêuticas, lembrando que a análise de risco é uma exigência da RDC 301.
De forma geral, as etapas e os parâmetros críticos do processo produtivo − como aqueles que afetam a qualidade do produto − devem ser identificados, assim como outros estudos relevantes que demonstrem que o processo é capaz de produzir lotes com a qualidade desejada devem ser conduzidos, com base no conhecimento do produto, do seu ciclo de vida e do processo.
3. Quando e em que circunstâncias a validação de processo deve ser empregada?
Segundo a Anvisa, o conceito de validação de processo adotado atualmente é abrangente e considera que a validação faz parte do ciclo de vida de um produto, sendo considerada etapa fundamental. “Todos os medicamentos têm que ser validados para poderem ser comercializados”, enfatiza Fernanda Bidoia. O emprego da validação ocorre na fase de desenvolvimento do produto e deve acontecer sempre que necessário. Além disso, destaca Luciana Colli, a validação gera parâmetros que prevalecem durante toda a vida útil do produto. “Isso não significa, contudo, que mudanças no processo não possam ocorrer. Uma ampliação ou reforma do parque fabril, aquisição de novos equipamentos e máquinas, ou ainda reprovações repetidas. Todos esses eventos necessariamente implicarão em processos de revalidação”, afirma Luciana. Segundo Azi Maurício, a empresa determina a periodicidade, mas, geralmente as companhias, principalmente as de maior porte, realizam uma validação por ano.
4. Etapas da validação de processo
A Anvisa destaca três etapas principais:
1ª. Desenho − O objetivo dessa fase é definir um processo adequado para produzir lotes comerciais com atributos de qualidade desejada de forma consistente e rotineira. Aqui o processo de fabricação comercial é definido com base no conhecimento adquirido por meio de atividades de desenvolvimento do produto e de aumento de escala. O desenho do processo deve incluir lotes de desenvolvimento (escala laboratorial), lotes pilotos, lotes de estudo clínico e de bioequivalência. Essa etapa da validação é importante para estimar a variabilidade do processo intra e interlotes.
Vale observar que a qualificação do processo e a verificação contínua (etapas seguintes) devem estar correlacionadas ao desenho do processo e ao lote utilizado para estudos clínicos e de bioequivalência. É essencial, segundo a Anvisa, que as atividades e estudos que resultam na compreensão do processo sejam documentados para embasar decisões. Toda informação obtida nesta etapa é útil durante o processo de qualificação e estágios de verificação continuada, inclusive quando o projeto é revisto ou a estratégia de controle é refinada ou alterada.
2ª. Qualificação − Durante esse estágio, o desenho é avaliado para determinar se o processo é capaz de uma fabricação comercial reprodutível. Envolve, basicamente, dois elementos. O primeiro deles é o “Projeto da instalação, qualificação dos equipamentos e utilidades”. Antes de iniciar o processo, é necessário verificar se esses itens estão adequados para o uso pretendido, sendo que um componente de bastante importância consiste na qualificação dos equipamentos e utilidades. O segundo elemento é a “Qualificação do desempenho do processo”, que combina utilidades, equipamentos (qualificados) e pessoal treinado. O sucesso da qualificação de desempenho irá confirmar o desenho do processo e a performance esperada na fabricação.
3ª. Verificação contínua − O objetivo da terceira fase de validação é a garantia de que o processo permanece em estado de controle contínuo durante a fabricação de lotes comerciais. Um sistema de detecção de desvios a partir do processo validado é essencial para alcançar esse objetivo, assim como o estabelecimento de um programa contínuo para coletar e analisar dados de produtos e processos que se relacionam com a qualidade final.
Os dados recolhidos devem incluir tendências relevantes do processo e a qualidade das matérias-primas, dos materiais em processo e dos produtos acabados. Os dados precisam ser estatisticamente tratados e revisados por pessoal treinado. As informações coletadas devem confirmar se os atributos de qualidade estão sendo devidamente controlados durante todo o processo.
5. Como é feita a validação de processo? Quem realiza e gerencia esse trabalho na empresa?
Na prática, o processo é definido (produção inicial de um novo medicamento) ou avaliado (processo já existente) e as etapas críticas são pontuadas, explica Luciana Colli. “É uma análise em que se confronta legislação e a rotina da empresa − processos e procedimentos. Na maioria das vezes, a validação aponta para a modificação ou complementação de uma rotina”, diz a professora. Já os critérios para validação do processo são farmacopeicos e se baseiam nas Boas Práticas de Fabricação e Controle.
Para realizar a validação é necessário definir um protocolo, que é o documento inicial do processo. Nele são descritos os equipamentos, sistemas, métodos e processos, a estratégia de validação que será adotada na empresa, metodologia, critérios de aceitação, documentos, controle de alterações, cronograma de execução e responsáveis por tocar e validar o processo. Segundo Luciana Colli, é desenvolvido o Plano Mestre de Validação, que irá nortear todo o processo e inclui as etapas de pré-qualificação, qualificação operacional-performance-instalações, validação e qualificação periódica. A equipe de trabalho da validação é multidisciplinar e envolve profissionais de diversos setores da empresa. Já o gerenciamento do processo, em geral, fica a cargo da área de Garantia da Qualidade.
6. Relatório de validação
De acordo com a Anvisa, a documentação em cada fase do processo de validação é essencial para uma comunicação eficaz em projetos complexos e multidisciplinares. É importante para que os conhecimentos adquiridos sobre um produto e processo sejam acessíveis e compreensíveis para todos os envolvidos em cada etapa do ciclo de vida do produto. “O relatório de validação é amostral, mas deve ser representativo, e gera parâmetros de controle de processo”, explica Luciana Colli. Ele é apresentado no momento de registro de um medicamento ou em uma inspeção de rotina. Em algumas situações esse procedimento tem de ser é refeito, quando, por exemplo, é detectado desvios da qualidade, reprovações ou mudanças na produção.
A Anvisa recomenda que o relatório sumário da validação de processo inclua os seguintes itens:
1. Breve descrição do processo produtivo, incluindo parâmetros de operação, limites do processo e entrada de materiais
2. Identificação de todos os lotes avaliados, incluindo os de desenvolvimento e pilotos. A empresa poderá fazer um comparativo das diferenças entre os processos de cada lote e discutir os pontos que levaram à definição do processo final
3. Resumo das etapas críticas e variáveis presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser avaliado e as respectivas justificativas
4. Lista dos equipamentos ou instalações a serem utilizados durante o desenvolvimento do produto e escalonamento da produção
5. Justificativa dos controles em processo propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos testes a serem aplicados durante e após a validação
6. Plano de amostragem projetado para os lotes de validação, com justificativa para a escolha dos pontos
7. Métodos para registro e avaliação dos resultados
8. Avaliação do processo em condições extremas (testes desafio − “pior caso”) em lotes de desenvolvimento (escala laboratorial) ou lotes pilotos, nos quais se pode determinar a robustez do processo
9. Resultados obtidos, considerando os desvios observados
10. Cronograma de atividades de validação
11. Conclusão, incluindo a avaliação sobre a possibilidade de reprodução em escala comercial
7. Quais são os pontos que geram dúvidas para os profissionais da indústria em relação à regulamentação das validações de processo?
A maior dúvida dos profissionais é quanto ao detalhamento dos relatórios de validação, que precisa ser bem especificado, revela Luciana Colli, destacando o que pode acontecer caso haja falhas. “A validação pode comprometer totalmente a auditoria, podendo gerar não conformidades críticas que envolvem a segurança do produto.”
8. Quais os erros mais comuns que acontecem nas linhas de produção? A validação pode servir de ferramenta para melhorias no processo?
Os erros mais comuns, segundo Luciana Colli, são o processamento de produtos de forma equivocada, tempo de mistura ou velocidade errados, resfriamento de cremes em velocidade inadequada, misturas acidentais, entre outros. “É importante observar que, ao longo dos anos, com o desenvolvimento das Boas Práticas de Fabricação, esses erros estão cada vez mais sendo evitados”, diz a professora do ICTQ.
A validação em si não é uma ferramenta de melhoria de processo, destaca a Anvisa, mas um indicador que auxilia a melhoria. Ela apenas pode confirmar ou não que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle, permitindo que o produto possa ser colocado no mercado com segurança.
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