Por Egle Leonardi e Júlio Matos
Uma das principais preocupações do farmacêutico que atua na indústria está relacionada com a Pesquisa & Desenvolvimento (P&D) Analítico e Controle de Qualidade na produção de novos medicamentos, especialmente pelas constantes mudanças de normas. Por isso a importância de todo profissional estar sempre em atualização. Neste cenário, o conhecimento dos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência são imprescindíveis.
Com a introdução dos medicamentos genéricos no mercado houve também uma preocupação com a garantia da intercambialidade desses produtos com o produto inovador. Sendo assim, é necessário comprovar e comparar a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos genéricos com os produtos de referência.
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Vale ressaltar que medicamentos genéricos possuem as mesmas características e produzem no organismo os mesmos efeitos que um medicamento de referência, mas não possuem nome comercial e são vendidos pelo princípio ativo, que é a substância que produz os efeitos terapêuticos. São mais acessíveis comercialmente porque são cópias de medicamentos já conhecidos e não precisam de altos investimentos em pesquisa para o seu desenvolvimento.
“A gente sabe o quanto é importante entender quais são os estudos necessários para se aprovar e demonstrar a segurança e eficácia de medicamentos genéricos, similares ou mesmo inovadores que usam a via da comparabilidade como estratégia para aprovação. Esse é um tema de grande importância já que o próprio País teve o seu desenvolvimento científico muito atrelado a realização dos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência”, fala o professor do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, mestre em Toxicologia e Farmacologia, diretor de Assuntos Regulatórios, Qualidade e Ensaios Clínicos da Fundação Butantan e ex-gerente geral de medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), Gustavo Mendes.
Ele lembra que tanto a Lei 9.782/99, que criou a Anvisa, como a Lei 9.787/99, que decretou o início do desenvolvimento de genéricos no Brasil, representam um importante marco na produção de medicamentos. Ambas mudaram completamente o cenário farmacêutico nacional, porque até então não se tinha a preocupação de realizar estudos farmacotécnicos que antecediam e validavam o surgimento de novos fármacos.
As duas leis trouxeram uma nova perspectiva para o Brasil, que agora tinha de fato uma agência reguladora que seria responsável por verificar a qualidade dos produtos que estavam sendo disponibilizados para a população e a nova lei de genéricos impôs a necessidade desses produtos passarem por provas de comparabilidade in vitro e in vivo.
Os medicamentos deveriam, a partir de então, ser desenvolvidos em termos farmacotécnicos, com estudos de controle de qualidade e estabilidade para que pudessem se mostrar comparáveis aos medicamentos de referência. Foi quando surgiu a necessidade de se realizar os estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência.
Comparando o produto genérico, similar ou inovador ao produto de referência
“A equivalência farmacêutica é o estudo realizado in vitro comparando o produto genérico ou similar ou inovador ao medicamento de referência. O racional por trás desse estudo é que quando submetemos os dois produtos a uma mesma metodologia, desenvolvida por um teste específico (por exemplo: teor, uniformidade de conteúdo, impurezas) e aplicamos uma mesma especificação, eles têm que se mostrar comparáveis”, explica Mendes.
Os estudos de equivalência farmacêutica são a maneira de demostrar que quando se tem produtos com o mesmo princípio ativo, a mesma via de administração, a mesma quantidade do princípio ativo, a mesma posologia, as mesmas características e que somente se diferenciam pelo local de fabricação e, eventualmente os excipientes, ao serem submetidos a mesma metodologia espera-se que tenham resultados semelhantes. Segundo Mendes, isso assegura de que há uma comparabilidade in vitro e que, portanto, esses produtos podem ser disponibilizados.
Contudo, para alguns produtos somente a comparabilidade in vitro não é suficiente, porque existem outros fatores que podem impactar na absorção deles no organismo, sendo afetada pelo método de fabricação, pelos excipientes utilizados na formulação e é por isso que, em alguns casos, dependendo da via de administração, da forma farmacêutica, o medicamento vai precisar também do estudo de bioequivalência, que é o estudo in vivo, realizado medindo o desfecho farmacocinético. A ideia é comparar que a velocidade e extensão da absorção do medicamento teste é bioequivalente ao produto de referência.
“Bioequivalência farmacêutica é um estudo para comparar a eficácia e segurança dos medicamentos genéricos e similares com o medicamento de referência. São recrutados participantes que vão receber o medicamento de referência e o medicamento genérico/similar para verificar se a biodisponibilidade (quantidade de medicamento no sangue) deles no corpo humano é semelhante”, reitera a servidora da Secretaria de Saúde do Distrito Federal (SES-DF), consultora de assuntos regulatórios e professora do ICTQ, Juliana Rocha.
Os estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência, segundo Mendes, mudaram o entendimento da produção de medicamentos no Brasil, porque se tornaram requisitos essenciais a ser cumpridos. No País, a regra não determina que é necessário ter os mesmos excipientes entre medicamento genérico, similar ou inovador versus referência, porque isso, na verdade, se transformará num desempenho a ser avaliado.
Se mesmo tendo uma quantidade ou mesmo tendo qualitativamente excipientes diferentes, isso não impactará a performance do produto. Isso justifica o fato de termos uma situação em que é possível aceitar excipientes distintos, desde que se demonstrem comparáveis, compatíveis.
Etapas dos estudos de bioequivalência
Antes de chegarem ao mercado, os medicamentos referência passaram pelas quatro fases exigidas pela pesquisa clínica. Para comprovar a segurança e eficácia desses produtos, indústrias farmacêuticas internacionais investiram milhões e a partir disso a indústria nacional realiza os testes de bioequivalência, com cálculos estatísticos, para registrar um novo produto como genérico ou similar.
Juliana explica que os estudos de bioequivalência ou biodisponibilidade relativa, devem observar três etapas: clínica, analítica e estatística. A primeira é o estudo propriamente dito. Conta com o recrutamento de participantes, administração do medicamento, acompanhamento dos participantes e coleta de resultados.
“Todo estudo precisa ser feito utilizando métodos que sejam validados, ou seja, que possam garantir que o resultado é confiável. Dessa forma, a parte analítica serve para garantir que os resultados não são fruto do acaso, mas sim provenientes de métodos robustos, confiáveis e reprodutíveis. Já a fase estatística, como o próprio nome diz, é a etapa em que os resultados dos estudos são compilados e tratados estatisticamente para comprovar se a bioequivalência entre os produtos foi comprovada ou não”, resume a professora.
De acordo com ela, estudos de equivalência e bioequivalência, na maioria das vezes, são obrigatórios para o registro de medicamentos genéricos e similares, por fazerem parte da comprovação de qualidade, eficácia e segurança. Contudo, existem casos em que não é preciso apresentá-los, o que se conhece como bioisenção.
“Por exemplo, soluções aquosas e oleosas de uso parenteral ou outras formas farmacêuticas que resultem em soluções antes da administração, que sejam equivalentes farmacêuticos ao medicamento comparador e apresentem formulação qualitativamente idêntica e quantitativamente similar em relação a todos excipientes presentes no medicamento comparador”, destaca Juliana.
Sobre regulamentação, a professora ressalta que os estudos de equivalência e bioequivalência estão relacionados às seguintes normas da Anvisa, principalmente:
- RDC 31/10, que dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo;
- RDC 742/22, que dispõe sobre os critérios para a condução de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência (BD/BE) e estudos farmacocinéticos. Entra em vigor em julho de 2023, e
- RDC 749/22, que dispõe sobre isenção de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa.
Leia também: RDC 31/10 da Anvisa sobre equivalência farmacêutica e perfil de dissolução comparativo, comentada
Mendes salienta que a equivalência farmacêutica é uma comparabilidade in vitro, em que, preferencialmente, conforme regra da Anvisa, se vai aplicar métodos farmacopeicos e a Agência sempre prioriza a farmacopeia brasileira, uma instituição que é vinculada ao órgão que recebe todo o suporte para o desenvolvimento de novas metodologias para que seja o grande padrão de qualidade de produtos farmacêuticos que serão disponibilizados no Brasil.
No entanto, nem sempre estão disponíveis monografias para medicamentos novos, que usam moléculas mais recentes. Nesses casos, segundo Mendes, a Anvisa permite que se recorra a farmacopeias internacionais para se demonstrar a equivalência farmacêutica ou, quando não se encontra em farmacopeia nenhuma, é possível desenvolver um próprio método de controle de qualidade para comparar de forma in vitro o medicamento genérico com o de referência.
“Tanto usando a farmacopeia como usando o desenvolvimento próprio, in house, dos métodos para se comparar o genérico do medicamento referência, em todas as situações será necessário que todos os ensaios que são preconizados sejam realizados para que se possa demonstrar que o desempenho é o mesmo”, afirma Mendes.
De acordo com Juliana, quando um medicamento novo chega no mercado sabe-se que houve um alto investimento financeiro. A indústria precisou realizar ensaios clínicos para testar a eficácia e segurança desse produto na população humana e esses estudos são muito onerosos. Dessa forma, quando a patente desse medicamento novo cai, outras empresas podem lançar produtos similares no mercado.
“Nesse sentido, essas empresas não vão precisar repetir esses estudos clínicos caros que foram feitos. Elas poderão fazer estudos de equivalência e bioequivalência, que são menos custosos, para poder registrar seus produtos no Brasil. Por esse motivo, esses medicamentos conseguem ter preços melhores quando chegam às farmácias brasileiras. Esses preços reduzidos fazem com que o acesso à população aumente, contribuindo para melhoria da saúde pública. Uma vez que, se esse medicamento for fornecido pelo Governo, os cofres públicos serão menos onerados nesse sentido”, avalia a professora.
Assista o weblearning do ICTQ “Estudo de Equivalência e Bioequivalência”, com o diretor de Assuntos Regulatórios, Qualidade e Ensaios Clínicos da Fundação Butantan e ex-gerente geral de medicamentos da Anvisa, Gustavo Mendes.
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