Pesquisadores brasileiros propõem uma nova estratégia que pode aprimorar o tratamento da leucemia mieloide aguda, um subtipo agressivo de câncer hematológico marcado por rápida progressão e alto risco de resistência terapêutica. A proposta parte de uma pergunta central na oncologia: e se fosse possível tornar a célula tumoral novamente sensível a medicamentos que deixaram de funcionar?
A hipótese ganhou força a partir de estudos pré-clínicos conduzidos no Brasil e no exterior, que apontam a reprogramação metabólica como uma das chaves da resistência em leucemia mieloide aguda. Em vez de tratar a resistência apenas como falha final do tratamento, os pesquisadores defendem que ela pode ser explorada como uma vulnerabilidade.
O achado foi discutido no editorial científico “Starving leukemia: nicotinamide phosphoribosyltransferase-dependent nicotinamide adenine dinucleotide salvage links metabolic vulnerability to therapeutic sensitivity in acute myeloid leukemia”, publicado na revista Translational Cancer Research. O artigo é assinado por Juan Luiz Coelho-Silva, Diego Antonio Pereira-Martins e João Agostinho Machado-Neto, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo e da Universidade de Groningen.
A inovação está em mirar uma enzima específica, a nicotinamida fosforibosiltransferase, conhecida como NAMPT. Essa enzima participa da regeneração do NAD+, molécula essencial para processos de energia, reparo celular e sobrevivência tumoral. Ao bloquear essa rota, os pesquisadores observaram que células resistentes podem voltar a responder a terapias como venetoclax e quimioterápicos.
Resistência ao venetoclax virou um novo desafio na LMA
O venetoclax mudou o tratamento da leucemia mieloide aguda, especialmente em combinações terapêuticas usadas para pacientes que não são candidatos a esquemas intensivos. O medicamento atua inibindo a proteína BCL2, importante para a sobrevivência de células tumorais.
O problema é que, com o tempo, parte dos pacientes deixa de responder. A resistência ao venetoclax pode surgir por diferentes mecanismos, incluindo mudanças na dependência das células tumorais por vias antiapoptóticas, alterações mitocondriais e adaptação metabólica.
O editorial destaca que a resistência não é uniforme. Modelos celulares resistentes ao venetoclax podem adotar estados bioenergéticos diferentes, alguns mais dependentes de glicólise, outros mais dependentes de fosforilação oxidativa. Ainda assim, esses modelos podem convergir para vulnerabilidades comuns.
Essa leitura é importante para o farmacêutico que atua em oncologia. A falha terapêutica não deve ser vista apenas como perda de resposta ao medicamento. Ela pode sinalizar uma mudança biológica do tumor, com impacto direto sobre combinações, monitoramento, toxicidade e racionalidade farmacoterapêutica.
NAMPT funciona como ponto de apoio para sobrevivência tumoral
A NAMPT é descrita no artigo como uma enzima central para a via de salvamento do NAD+. Em células tumorais, essa rota pode sustentar energia, funcionamento mitocondrial, reparo de DNA e adaptação ao estresse causado pelos tratamentos.
Quando a NAMPT é inibida, há redução de NAD+ intracelular. Essa queda compromete mecanismos que a célula leucêmica usa para sobreviver, especialmente em contextos de pressão terapêutica. A célula passa a ter menos capacidade de manter sua produção de energia, reparar danos e resistir à morte celular.
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O editorial comenta achados do estudo “NAMPT inhibition uncovers therapeutic vulnerabilities to venetoclax and chemotherapy in acute myelogenous leukemia”, de Sanchez e colaboradores. Nesse trabalho, a inibição de NAMPT com KPT-9274 expôs vulnerabilidades terapêuticas em leucemia mieloide aguda, inclusive aumentando a sensibilidade ao venetoclax e à quimioterapia.
Na prática, o conceito é estratégico: em vez de usar o inibidor de NAMPT apenas como monoterapia, a proposta é utilizá-lo como um sensibilizador. Ele enfraquece rotas de sobrevivência da célula tumoral e pode abrir uma janela para que outros medicamentos voltem a funcionar melhor.
Inibir NAMPT pode atacar três vulnerabilidades ao mesmo tempo
O editorial apresenta a inibição de NAMPT como um “nó” capaz de conectar diferentes fragilidades da célula leucêmica. A figura do artigo descreve a NAMPT como um amplificador de contexto e um ponto de sensibilização terapêutica na leucemia mieloide aguda.
O primeiro eixo envolve a mitocôndria e a apoptose. Ao reduzir NAD+, a célula tumoral pode aumentar sua dependência de BCL2, tornando-se mais vulnerável ao venetoclax. Isso cria uma lógica de combinação: o bloqueio metabólico prepara o terreno para que o inibidor de BCL2 tenha maior efeito.
O segundo eixo envolve reparo de DNA. A queda de NAD+ pode reduzir a atividade de PARP, comprometendo rotas de reparo celular. Com menos capacidade de corrigir danos, a célula tumoral pode se tornar mais sensível a agentes genotóxicos, como citarabina e hipometilantes.
O terceiro eixo envolve células-tronco leucêmicas e metabolismo lipídico. Estudos citados no artigo apontam que a inibição de NAMPT pode afetar populações celulares mais primitivas da doença, justamente aquelas associadas à persistência, recaída e resistência. Esse ponto amplia a relevância da estratégia para além da resposta inicial.
A inovação brasileira está na convergência das evidências
O mérito da proposta não está apenas em uma molécula ou em um alvo isolado. Está na leitura integrada de diferentes estudos que apontam para o mesmo fenômeno: células de leucemia mieloide aguda resistentes podem depender de rotas metabólicas que, quando bloqueadas, devolvem sensibilidade a tratamentos já conhecidos.
O grupo brasileiro liderado por João Agostinho Machado-Neto tem papel importante nessa construção ao estudar resistência adquirida ao venetoclax e demonstrar que intervenções metabólicas podem restaurar resposta terapêutica em modelos pré-clínicos.
O editorial também ressalta que a estratégia precisa avançar com disciplina de biomarcadores. Isso significa identificar quais subgrupos de pacientes têm maior chance de se beneficiar, quais assinaturas metabólicas indicam dependência de NAMPT, quais mecanismos de escape podem surgir e como monitorar resistência antes da progressão clínica.
Essa abordagem é compatível com o avanço da medicina de precisão em oncologia. A pergunta deixa de ser apenas “qual medicamento usar?” e passa a ser “em qual contexto biológico esse medicamento faz sentido, com qual combinação e em qual momento da doença?”.
O que isso muda para o farmacêutico oncológico
Para o farmacêutico que atua em oncologia, a notícia reforça a complexidade crescente da farmacoterapia em leucemias agudas. O tratamento passa a envolver não apenas quimioterapia convencional, mas combinações com terapias-alvo, moduladores metabólicos, biomarcadores e estratégias de superação de resistência.
Na rotina, isso exige domínio de mecanismos de ação, vias de resistência, interações medicamentosas, toxicidades sobrepostas, ajustes por função renal e hepática, suporte ao paciente e acompanhamento de adesão quando há medicamentos orais envolvidos.
O venetoclax, por exemplo, exige atenção a interações, risco de síndrome de lise tumoral, mielossupressão, infecções e combinações com outros agentes. Quando novas estratégias metabólicas entram no radar, o cuidado farmacêutico precisa acompanhar essa sofisticação.
A eventual incorporação futura de combinações com metformina ou inibidores de NAMPT exigiria avaliação rigorosa de segurança, dose, elegibilidade, monitoramento laboratorial, interações, eventos adversos e critérios de resposta. Mesmo antes da prática clínica, o farmacêutico precisa compreender a lógica científica que pode orientar os próximos protocolos.
Resultado ainda é pré-clínico, mas aponta novo paradigma
Os dados discutidos no editorial ainda pertencem principalmente ao campo pré-clínico. Isso significa que foram observados em modelos celulares e experimentais, não como comprovação definitiva de benefício em pacientes.
Mesmo assim, o avanço é relevante porque propõe uma mudança de paradigma. A resistência, antes vista apenas como barreira terapêutica, passa a ser entendida como um estado biológico com fragilidades específicas. Se essas fragilidades forem bem mapeadas, podem ser exploradas por combinações racionais.
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O próximo desafio será transformar a hipótese em estratégia clínica viável. Isso envolve estudos em pacientes, definição de biomarcadores, avaliação de segurança, escolha de doses, seleção dos melhores momentos de uso e comparação com abordagens já estabelecidas.
Segundo os pesquisadores, um grupo brasileiro já iniciou estudo clínico com metformina em pacientes com leucemia mieloide aguda resistente à quimioterapia. Esse passo é importante porque aproxima a pesquisa nacional da possibilidade de gerar evidência translacional com impacto direto na prática oncológica.
Tratamento da LMA caminha para combinações mais inteligentes
A leucemia mieloide aguda continua sendo uma doença de difícil manejo, especialmente quando há resistência, recaída ou fragilidade clínica que limita tratamentos intensivos. Por isso, estratégias que recuperem a sensibilidade terapêutica podem ter impacto relevante.
A proposta brasileira mostra que a inovação em oncologia não depende apenas do surgimento de um novo medicamento isolado. Também pode nascer da reorganização do conhecimento sobre metabolismo tumoral, resistência e combinação de fármacos.
Para o farmacêutico oncológico, essa é uma área que exige atualização permanente. Cada nova hipótese terapêutica pode mudar o modo de interpretar resposta, falha, toxicidade, suporte e continuidade do tratamento.
A mensagem deixada pelo editorial é clara: “matar de fome” a célula leucêmica não é uma metáfora simples. É uma estratégia científica em construção, baseada em explorar dependências metabólicas que sustentam a resistência. E parte importante dessa inovação vem de pesquisadores brasileiros.
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