Especialistas explicam o que é o reposicionamento de medicamentos, por que ele pode acontecer e quais são os episódios emblemáticos na história da medicina.
Ozempic, Viagra, aspirina, AZT, minoxidil, penicilina e anestesia: à primeira vista, pode ser difícil identificar o que todos esses nomes têm em comum, além de serem medicamentos amplamente conhecidos. Mas eles compartilham uma história que, em ao menos um ponto, é similar – foram desenvolvidos inicialmente para um determinado objetivo, mas se popularizaram devido a uma eficácia inesperada para um outro problema de saúde.
— Isso acontece porque o medicamento não atua apenas num local específico, ele circula no organismo. Então existe a chance de ter outras reações além daquela esperada, que podem ser positivas ou negativas. Normalmente são negativas, que são os famosos efeitos adversos. Mas às vezes esse efeito secundário pode ser positivo e inesperado. Quando você desenvolve uma molécula que é um antidiabético, mas ela mostra um efeito cardioprotetor, por exemplo — diz Gustavo Mendes, diretor de Assuntos Regulatórios e Qualidade e Ensaios Clínicos da Fundação Butantan e membro do GT de Indústria do Conselho Federal de Farmácia (CFF).
A professora de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) Christianne Bretas explica que, quando o efeito é positivo, isso pode levar ao movimento chamado de reposicionamento do fármaco. Resumidamente, é tornar oficial a indicação do remédio para o efeito secundário inesperado. Algo bem-vindo, desde que feito com as devidas devidas evidências científicas.
Receba nossas notícias por e-mail: Cadastre aqui seu endereço eletrônico para receber nossas matérias diariamente
— Nós temos vários casos de sucesso. Mas não podemos dizer o mesmo, por outro lado, sobre a cloroquina e a ivermectina para a Covid. Então é algo que é possível, é interessante, mas que requer que a molécula volte para estudos para ser feito com segurança e evidências científicas. O bom é que você já não gasta mais tanto tempo e dinheiro do que gastaria com uma molécula nova — diz ela, que é líder do Núcleo de Pesquisa em Plasticidade Epidemiologia e Estudos in Silico (NUPPEESI) da UFF e divulgadora científica no Science Rocks UFF.
O exemplo mais recente de um reposicionamento ocorreu com os análogos de GLP-1, classe de medicamentos à qual pertence a semaglutida, do Ozempic e do Wegovy, assim como a tirzepatida, do Mounjaro. Os fármacos do tipo começaram a ser pesquisados para diabetes tipo 2 quando, ainda nos anos 80, cientistas descobriram que o hormônio GLP-1 atua nos níveis de açúcar do sangue.
O primeiro a sair do papel foi a liraglutida, criada pelo laboratório Novo Nordisk e presente no Victoza – remédio para diabetes aprovado nos Estados Unidos em 2010. Porém, quando ainda estava em desenvolvimento, nos anos 90, experimentos com camundongos já indicavam um efeito secundário surpreendente da molécula: ela inibia o apetite dos animais.
A comunidade científica ainda era cética à época, mas, com o aval do Victoza para diabetes, a farmacêutica passou a conduzir testes clínicos para avaliar a perda de peso. O efeito se mostrou verdadeiro, e os resultados levaram ao reposicionamento da liraglutida com o Saxenda, aprovado nos EUA em 2014, que continha uma dose superior do medicamento e indicação oficial para obesidade.
Hoje, os análogos do GLP-1, que simulam o hormônio de mesmo nome (a liraglutida, a semaglutida e a tirzepatida) são conhecidos principalmente por terem inaugurado uma nova era nos medicamentos para a obesidade com o potencial de emagrecimento nunca visto antes.
Viagra, aspirina e AZT
Além dos análogos do GLP-1, há outros exemplos emblemáticos de medicamentos que também causaram surpresa entre os cientistas ao se revelarem eficazes para um problema secundário de saúde.
— A aspirina foi desenvolvida inicialmente como um analgésico antitérmico em 1870. Só em 1950, depois de muitos anos, é que se foi observado o efeito anticoagulante, de um antiagregante plaquetário. Hoje muitas pessoas, especialmente as com problemas cardiovasculares, utilizam ele de forma contínua. Mas foi apenas durante a observação do medicamento na população que encontraram esse potencial — conta Ismael Rosa, mestre em Ciências Farmacêuticas e diretor Clínico Farmacêutico do Instituto de Ciência, Tecnologia e Qualidade (ICTQ).
Outro caso citado é o da sildenafila, substância presente no Viagra. O medicamento é utilizado para quadros de disfunção erétil, e gerou até mesmo diferentes derivados, como a tadalafila, do Cialis. Mas não foi esse o objetivo inicial dos cientistas que estudavam a molécula.
— Ela foi desenvolvida lá em 1993, quando cientistas trabalhavam num medicamento para dilatar as artérias do coração e diminuir a dor no peito, que chamamos de angina. No momento da pesquisa, porém, eles observaram efeitos que não eram os desejados. Os voluntários relataram uma reação estranha, mas não necessariamente ruim, que era justamente a melhora da ereção — diz Rosa.
O farmacêutico também lembra um outro caso de reposicionamento muito importante na história da medicina: a zidovudina ou AZT. O comprimido foi desenvolvido ainda nos anos 1960 para tratamento de um tipo específico de leucemia. Porém, mais de 10 anos depois, quando surgiu a epidemia do HIV, cientistas descobriram que o composto era um antiviral altamente eficaz.
O AZT foi um dos primeiros a serem aprovados para pessoas que vivem com HIV no mundo, e no Brasil, e é celebrado por pesquisadores como o fármaco que de fato conseguiu mudar o rumo da infecção, levando indivíduos a conseguirem controlar a carga viral do HIV e impedir a evolução para a síndrome da imunodeficiência adquirida, a Aids.
— Temos ainda como um exemplo interessante o minoxidil, usado muito hoje para alopecia. Quando foi desenvolvido, em 1965, era para redução de pressão arterial, por meio da vasodilatação. Mas é uma droga muito potente e de longa duração, então a dose tóxica é muito próxima da terapêutica. E durante o desenvolvimento observou-se que ela provocava um hirsutismo, que é o crescimento de pelos. Então o mecanismo de ação que no início era para pressão alta passou a ser utilizado muito mais para crescimento de cabelo — diz o especialista do ICTQ.
Além do reposicionamento, os farmacêuticos lembram outros momentos inesperados do desenvolvimento de remédios, em que nem mesmo se buscava uma terapia. É o caso da penicilina, antibiótico que revolucionou a forma como a população lida com infecções bacterianas, ainda nos anos 1920.
— Na época, Alexander Fleming observou por acaso que, numa cultura de Staphylococcus (gênero de bactérias) contaminada com o fungo Penicillium notatum, não havia o crescimento delas. E aí ele observou que esse fungo secretava uma toxina que tinha uma atividade antibacteriana. Foi assim que a penicilina, que revolucionou a medicina no início do século XX, foi descoberta. E ela continua no mercado, temos vários derivados sintéticos e semissintéticos, que são utilizados para tratar diferentes infecções bacterianas — diz a professora da UFF.
Rosa do ICTQ cita também a anestesia por óxido nitroso, o chamado gás do riso: — Na época, um pesquisador assistia a um espetáculo teatral em que o artista inalava o gás do riso, mas machucou a perna e não sentiu dor. Intrigado, ele pediu para um estudante arrancar o próprio dente sob o efeito do gás, e a extração foi indolor — lembra.
Não basta o efeito, é preciso comprová-lo
Esse efeitos secundários e inesperados podem ser observados em dois momentos: ou ainda durante a fase de estudos clínicos iniciais, como foi com os análogos do GLP-1, ou após o medicamento chegar ao mercado, na etapa chamada de farmacovigilância, ou fase 4, que envolve um monitoramento constante do uso do remédio aprovado pela população.
— A fase 2 dos estudos clínicos é exploratória, então observamos diferentes regimes terapêuticos, populações alvo, dosagem. Ali é possível encontrar um efeito diferente e já pode ocorrer um reposicionamento. Mas isso também pode acontecer na fase 3, que conta com um número maior de voluntários, ou até mesmo depois que uma agência reguladora aprova o produto. Porque nessa experiência pós-mercado ele vai para milhões de pessoas e ocorre uma variedade maior de usos — explica Mendes.
Só que, para esse novo efeito entrar de fato na bula é necessário que o remédio volte aos testes. Bretas diz que ele até pode pular algumas etapas, como as pré-clínicas em animais, mas ainda assim precisará comprovar segurança, tolerabilidade e eficácia.
— Quando o remédio volta para os estudos, você pode pular a fase 1, que avalia a segurança em indivíduos saudáveis, desde que a posologia seja igual ou menor (ao aprovado). Se for maior, precisa avaliar de novo segurança e tolerabilidade — explica.
Mas, às vezes, esse reposicionamento pode ser na direção contrária – descobrir que algo que já era utilizado na realidade não tem uma boa relação risco versus benefício para a população. É o caso, por exemplo, de medicamentos que foram retirados do mercado após um efeito grave, de incidência significativa, que não havia sido percebido nos estudos, ter sido relatado na vida real.
Há ainda experiências que vão além: não são apenas descontinuadas como produtos terapêuticos, mas passam a ser proibidas e encaradas como entorpecentes, explica Rosa, farmacêutico do ICTQ:
— Existem substâncias que foram criadas a princípio como medicamentos e que hoje são drogas muito potentes e proibidas. A cocaína inicialmente era utilizada até mesmo para tratamento de dependência da morfina. A heroína no início era também usada para tratamento de dependentes de morfina até em sedativos para tosse de crianças. Mas aí descobriram que ela era convertida na própria morfina no fígado. Foi retirada do mercado e hoje é usada como droga ilícita.
Participe também: Grupos de WhatsApp e Telegram para receber notícias farmacêuticas diariamente
