Terça-feira, 4 de setembro de 2012
A descoberta e o desenvolvimento de fármacos é um processo multidisciplinar de elevada complexidade e envolve alto custo e longo prazo para execução. Além disso, novos paradigmas provenientes do avanço tecnológico frequentemente afetam e influenciam de modo decisivo este processo. Considerando-se as diversas etapas envolvidas nas fases pré-clínica e clínica, são necessários vários anos para que um candidato percorra o processo de desenvolvimento até chegar ao mercado, com elevadas taxas de insucesso e custos expressivos.(1-6)
Embora valores semelhantes apareçam em diversos estudos, há uma forte crítica da comunidade científica, uma vez que estes estudos nem sempre consideram integralmente a significativa contribuição da pesquisa na academia e em institutos de pesquisa, que contam com financiamento governamental. Um estudo publicado no New England Journal of Medicine analisou justamente a contribuição da pesquisa do setor público para a descoberta de medicamentos e vacinas.(7,8) Independente da exatidão dos investimentos nas diversas etapas envolvidas, um consenso bem estabelecido é de que as melhorias em produtividade nos estágios iniciais de pesquisa podem resultar em economia significativa de recursos e contribuir para a redução do tempo de descoberta.(9) Para isto, diversas estratégias são utilizadas, ressaltando-se as metodologias computacionais de Quimioinformática e Bioinformática. Além disso, a integração destas metodologias com as técnicas analíticas avançadas como espectrometria de massas, calorimetria de titulação isotérmica, ressonância magnética nuclear, ressonância plasmônica de superfície e cristalografia de raios-X aceleram o processo de identificação de candidatos ao processo pré-clínico e clínico de investigação.(10)
Do ponto de vista da síntese química, diversas metodologias sintéticas têm contribuído grandemente para acelerar a identificação e descoberta de novos ligantes bioativos e/ou otimizar suas propriedades. Dentre estas metodologias, desempenham particular importância aquelas relacionadas à síntese combinatorial, muitas vezes utilizando conceitos em click chemistry, para rápida e eficiente obtenção de compostos com alto rendimento.(11) Por sua vez, a síntese orientada pela diversidade (diversity-oriented synthesis), de modo especial, possibilita a obtenção de bibliotecas diversificadas de pequenas moléculas. Esta abordagem proporciona busca por novos e promissores esqueletos estruturais e contribui de forma significativa para a identificação de novos compostos bioativos, contribuindo para a inovação farmacoterapêutica.(12) Combinando-se estas abordagens com os ensaios automatizados em larga escala dos compostos obtidos, pode-se favorecer a avaliação de extensos conjuntos de estruturas químicas, permitindo a rápida identificação de novos candidatos para estudos posteriores. Além disso, a aplicação de tecnologias sem a utilização de marcadores (label-free technologies) para a avaliação dos compostos, frente a um alvo molecular definido, tem proporcionado grandes avanços no processo de planejamento e desenvolvimento de fármacos. Embora esse tipo de metodologia de análise ainda apresente alto custo, por outro lado pode favorecer a obtenção de dados altamente confiáveis e a seleção inequívoca de ligantes mais promissores para a posterior otimização estrutural.(13)
Embora o desenvolvimento de fármacos, na grande maioria das situações, envolva a identificação inicial de ligantes, um aspecto de particular relevância que tem apresentado excelentes resultados nos últimos anos é o reposicionamento de fármacos.(14) Além disso, com a grande vantagem de gerenciamento de extensas bases de dados biológicos através de programas computacionais avançados, torna-se possível acelerar estudos visando identificar novas e possíveis aplicações para fármacos aprovados pelas agências de regulação. Esta estratégia tem particular interesse para a busca de tratamentos para doenças raras e negligenciadas.(15)
- McInnes C. 2007. Current Opinion in Chemical Biology 11: 494-502
- Zoete V, Grosdidier A, Michielin O. 2009. Journal of Cellular and Molecular Medicine 13: 238-48
- Collins FS. 2011. Science Translational Medicine 3: 90cm17
- Manly CJ, Chandrasekhar J, Ochterski JW, Hammer JD, Warfield BB. 2008. Drug Discovery Today 13: 99-109
- Malik NN. 2008. Drug Discovery Today 13: 909-12
- Knutsen LJS. 2011. Drug Discovery Today 16: 476-84
- Silber BM. 2010. Science Translational Medicine 2: 30cm16
- Stevens AJ, Jensen JJ, Wyller K, Kilgore PC, Chatterjee S, Rohrbaugh ML. 2011. New England Journal of Medicine 364: 535-41
- Waller CL, Shah A, Nolte M. 2007. Drug Discovery Today 12: 634-9
- Vuignier K, Schappler J, Veuthey J-L, Carrupt P-A, Martel S. 2010. Analytical and Bioanalytical Chemistry 398: 53-66
- Hein C, Liu X-M, Wang D. 2008. Pharmaceutical Research 25: 2216-30
- Galloway WRJD, Isidro-Llobet A, Spring DR. 2010. Nat Commun 1: 80
- Kemp MM, Weïwer M, Koehler AN. 2012. Bioorganic & Medicinal Chemistry 20: 1979-89
- Ashburn TT, Thor KB. 2004. Nat Rev Drug Discov 3: 673-83
- Ekins S, Williams AJ, Krasowski MD, Freundlich JS. 2011. Drug Discovery Today 16: 298-310
Nota editorial: Este conteúdo foi produzido originalmente pela equipe de jornalismo e conteúdos do ICTQ, com autoria de Marcus Andrade e revisão técnica do Diretor Acadêmico Ismael Rosa, CRF-GO 7311.
