O conceito de Validação segundo RDC 17 de 16 de abril de 2010 – ANVISA é evidência documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando em consideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do equipamento como produto;
A Validação de Limpeza está incluída nesse conceito, sendo um dos itens que constitui as Boas Práticas de Fabricação. Quando tratamos de Validação de Limpeza, a principal consideração é a SEGURANÇA DO PACIENTE.
Já para as expectativas regulatórias, as principais considerações são: evitar adulteração em produtos, consistência e processos controlados,
além de ser foco nas inspeções.
Para que haja um bom desenvolvimento dos estudos de Validação de Limpeza, as empresas devem eleger uma equipe multidisciplinar, com
profissionais qualificados e treinados para a participação dos estudos.
O ideal é que os colaboradores da Garantia da Qualidade, Controle de Qualidade e Produção no mínimo participem ativamente na elaboração e
execução dos Protocolos e elaboração dos Relatórios dos Estudos de Validação de Limpeza.
Nesses setores em geral é que estão concentradas as atividades de um estudo, pois pela Garantia da Qualidade é que são padronizados e implantados os documentos, pelo Controle de Qualidade é que são analisadas as amostras e pela Produção é que são executados os procedimentos de limpeza dos equipamentos.
Para a execução de um estudo de Validação de Limpeza, levamos em conta cinco principais elementos, sendo eles:
1. Procedimentos de limpeza;
2. Procedimentos para determinar a limpeza(ex. Swab);
3. Testes de teor para resíduos de ativos e de agentes de limpeza;
4. Limites de resíduos químico e microbiológico;
5. Protocolos e Relatórios para Validação de Limpeza.
Para a realização de um estudo de Validação de Limpeza, é necessário que seja elaborado um Protocolo detalhado, contendo:
1. Objetivo e Responsabilidades;
2. Referência ou cópia dos procedimentos de limpeza escritos e aprovados a serem validados;
3. Especificação do equipamento e processo de limpeza que a ser validado;
4. Preparo da solução limpeza;
5. Estudos de recuperação;
6. Métodos analíticos validados,
7. Procedimento de amostragem;
8. Locais a serem amostrados (incluindo diagramas, fotografias ou figuras para identificação das partes do equipamento);
9. Intervalo entre o final da fabricação e início da limpeza;
10. Relação dos produtos cobertos pelo estudo;
11. Critérios de aceitação (limites);
12. Monitoramentos após a validação de limpeza;
13. Quando a revalidação deve ser aplicada.
Os procedimentos de limpeza são de extrema importância e devem estar padronizados, detalhados ao máximo e especificando por exemplo:
1. Agente de limpeza e concentração;
2. Temperatura da água/ agente de limpeza;
3. Grau da água (potável/ purificada/ injetável);
4. Pressão da água/ agente de limpeza;
5. Tempo de contato com o equipamento;
6. Volume utilizado;
7. Fluxo e pH;
8. Instruções claras e completas de limpeza;
9. Inspeção visual do equipamento limpo.
Os operadores responsáveis pela execução dos procedimentos de limpeza devem ser treinados periodicamente e qualificados para a atividade.
A maior dificuldade encontrada pelos profissionais é acreditarem que seus procedimentos são detalhados e padronizados para a execução da limpeza dos equipamentos envolvidos na fabricação dos produtos. Dão início aos estudos de Validação de Limpeza e durante os estudos verificam que o que está escrito, pode não ser o que está sendo realizado. Por isso, a importância de se revisar todos os procedimentos
antes do início de um estudo. Regra para procedimentos padronizados: ”escrever o que vai fazer e fazer o que está escrito”, exatamente.
Existem alguns métodos de determinação para critérios de aceitação / limites, como:
1. Inspeção visual;
2. 1/1000 Mínima Dose Terapêutica Diária;
3. 10 ppm no próximo lote;
4. Avaliação Toxicológica.
O método mais usual para resíduos de ativos é a 1/1000 Mínima Dose Terapêutica Diária e para resíduos de agentes de limpeza 10 ppm no próximo lote.
Tipicamente se calculam os dois limites e sempre se utiliza o limite mais conservador. A inspeção visual dever ser sempre utilizada como complemento, indiferentemente de qual dos dois critérios de aceitação/ limites é selecionado.
Para se calcular os critérios de aceitação/ limites, recomenda-se montar um tabela com todas as características de cada produto por linha de fabricação, como por exemplo solubilidade, rota de administração, concentração e diluição, potência e toxicidade; que facilitará na escolha de um “PIOR CASO” como indicador de limpeza.
A escolha de um “PIOR CASO” visa reduzir os trabalhos de validação, onde escolhe-se o pior ou os piores casos que possam dar suporte ao trabalho de validação de limpeza, podendo extrapolar para outros produtos. Existem algumas técnicas de amostragem utilizadas nos estudos de Validação de Limpeza, como:
1. Swab;
2. Rinsagem;
3. “Coupon sampling”;
4. Teste com placebo;
5. Monitoramento direto da superfície;
6. Inspeção visual.
As técnicas mais utilizadas são swab ( para recuperação de resíduos químicos de ativos e de agentes de limpeza e para microbiologia) e rinsagem ( para recuperação de resíduos químicos e para microbiologia).
As amostras devem ser analisadas tanto microbiológico quanto químicamente.
Os métodos analíticos para a determinação da limpeza de resíduos químicos podem ser adaptados do método analítico de determinação de
teor.
Podem ser caracterizados como testes específicos ou testes não específicos, dependendo do equipamento utilizado. Devem ser validados quanto a especificidade, linearidade, precisão – repetibilidade, precisão intermediária, limite de detecção, limite de quantificação, exatidão e robustez segundo RE 899 de 29 de maio de 2003 – ANVISA.
Quando se utilizar um método não específico, deve-se assumir que o resultado obtido é somente devido à substância monitorada. Todo estudo deve ser realizado após a fabricação e limpeza dos equipamentos utilizados no processo de três lotes de produção.
O tempo máximo de espera entre o final do processo e o início da limpeza deve ser documentado no estudo, assim como a duração máxima em campanha (número de lotes e número de dias). O Relatório do estudo deve ser elaborado contendo:
1. Todos os componentes descritos no protocolo;
2. Todos os resultados de monitoramento;
3. Detalhamento de qualquer desvio do protocolo;
4. Parâmetros que possam limitar a aplicação do procedimento de limpeza;
5. Conclusão e aprovação.
Após a conclusão de um estudo de Validação de Limpeza, toda e qualquer mudança deve ser avaliada pelo setor responsável e documentada.
Um procedimento de Controle de Mudanças deve ser adotado para o controle das alterações que possam ter impacto nos processos e procedimentos já validados. É uma ferramenta muito eficiente e utilizada.
Alguns exemplos de mudanças críticas que devem ser revalidadas são:
1. Tempo de enxágüe,
2. Agente de limpeza /detergente (marca, concentração);
3. Temperatura, volume e pressão da água;
4. Introdução de novos produtos na linha de fabricação.
Recomenda-se que sejam realizados testes periódicos de verificação no limite. A frequência destes testes deve ser determinada pelo tipo de equipamento/ processo/ produto utilizados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
RDC 17 de 16 de abril de 2010 - ANVISA - www.anvisa.gov.br
Guias relacionados à garantia de qualidade de 31 de outubro de 2006 – ANVISA – www.anvisa.gov.br
RE 899 de 29 de maio de 2003 – ANVISA - www.anvisa.gov.br
EC Guideline for Good Drug Manufacturing Practice.
The Merck Index
ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients. (July 23 1999)
Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture
Recommendations on Cleaning Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March 1999)
Guide to inspections of validation of cleaning processes (July 1993)
Guide to inspections of topical drug products Manufacture, processing or holding of active pharmaceutical ingredients, draft document, FDA, March 1998.
Good Manufacturing Practices for Active Ingredient Manufacturers – August 1996.
Draft PhRMA BPC Cleaning Validation Guideline. (November 1996 Edition)
Fourman Mullen, ‘Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing operations’, Pharmaceutical Technology. (April 1993)
Mc Cormick, Cullen, ‘Cleaning validation’, Pharmaceutical Process Validation, second edition. (1992)
Zeller, ’Cleaning Validation and residue limits: a contribution to current discussions’, Pharmaceutical Technology Europe. (November 1993)
Bismuth, G. & Neumann, S. ‘Cleaning Validation – A Practical Approach’,
Interpharm Press. 2000.
