Quinta-feira, 16 de setembro de 2010
Nos países mais desenvolvidos, a pressão industrial por registros de patentes e domínio do mercado farmacêutico está direcionada à descoberta de substâncias estruturalmente inovadoras e com potencial para avaliação farmacológica. A resposta a esta demanda estabelece um novo paradigma na busca por compostos-protótipo. Assim, diferentes modelos de conformação molecular têm sido desenvolvidos, criando verdadeiras “quimiotecas” de estruturas moleculares, gerando expectativas e, na maioria das vezes, resultados frustrantes.
Entre as técnicas de criação de novos compostos, a CADD (computer-assisted drug design), o HTS (high throughput screening) e a Química Combinatorial têm tido maiores destaques.
A modelagem molecular e o desenho de moléculas com potencialidade farmacológica, desenvolvida através de técnicas computacionais (CADD), têm tido um impacto significativo na compreensão da estrutura e da função biológica de novas moléculas. A capacidade para “visualizar” um modelo estrutural, proporcionada por CADD, tem trazido grandes avanços para a química medicinal, seja na remodelação de moléculas conhecidas, seja no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos.
Paralelamente, a miniaturização e o desenvolvimento de dispositivos automatizados para a realização de ensaios biológicos, HTS (high throughput screening), possibilitam a avaliação de uma grande quantidade de substâncias frente a novos alvos.
A química combinatória apresenta um grande crescimento, que começou com a preparação da primeira coleção de moléculas orgânicas pequenas no início dos anos 90 (ELLMAN et al., 1992). As coleções combinatórias podem ser divididas entre as preparadas por síntese paralela ou por mistura. Na síntese paralela, as etapas sintéticas são realizadas simultaneamente, mas as reações não ocorrem da mesma forma. Na síntese por mistura, as etapas ocorrem simultaneamente quando uma mistura de reagentes é adicionada a um substrato (building blocks). Na síntese paralela, a coleção combinatória é composta por algumas centenas de compostos. Na síntese por mistura, as coleções combinatórias podem originar milhões de compostos.
De qualquer forma, seja por CADD, HTS ou Química Combinatorial, o processo de obtenção de novas moléculas é quase totalmente ao acaso.
Muito comumente é relatado na literatura a preparação destas coleções como ferramenta para a otimização do composto-protótipo (lead optimization), que pode ser tanto produto natural ou um composto proposto por modelagem molecular, ou um composto sintético identificado numa primeira coleção combinatória. Um bom exemplo desta estratégia foi reportado por Hoekstra et al., 1996, com a preparação de uma coleção de derivados da nipecotamida, composto inibidor da agregação plaquetária induzida por colágeno. “Neste estudo foi, inicialmente, preparado uma pequena coleção de derivados da nipecotamida para avaliação do efeito de substituições bioisostéricas em duas posições (X e Y). Posteriormente, após escolhidos os substituintes mais apropriados para as posições X e Y, foram preparados derivados que avaliaram a influência do número de carbonos no anel central (n = 0, 1 e 2), bem como de diferentes substituintes em uma posição Z a partir da incorporação de β aminoésteres 3-substituídos. Este estudo resultou na identificação de apenas um derivado que, após síntese estereosseletiva, foi submetido aos ensaios farmacológicos e se mostrou 60 vezes mais potente no ensaio in vitro” (Dias e Corrêa, 2001). Contudo, a utilização desta substância na terapia antitrombótica foi inviabilizada por sua reduzida potência in vivo.
Uma vez que a relação estrutura-atividade é apenas parte da ação terapêutica, o índice de sucesso nesta loteria de combinações químicas pode ser melhorado. Antes da efetiva ação farmacológica, o fármaco deve estar disponível para interagir de forma efetiva com os receptores. O que predispõe que, anterior ao efeito farmacológico, ocorra absorção do fármaco. Para que esta absorção ocorra de forma satisfatória, a molécula do fármaco deve estar biodisponível e ser capaz de vencer as barreiras fisiológicas. Esta etapa denominada de biofarmácia é base primordial da ação farmacológica, e está relacionada às características físicas e químicas do fármaco e dos fluidos corporais, bem como à pluridiversidade da fisiologia animal.
O racional para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos não está no desenvolvimento desenfreado, aleatório de
Referências
Ellman, J. A.; Acc. Chem. Res. 1996, 29, 132
Hoekstra, W. J.; Maryanoff, B. E.; Andrade-Gordon, P.; Cohen, J. H.; Costanzo, M. J.; Damiano, B. P.; Haertlein, B. J.; Harris, B. D.; Kauffman, J. A.; Keane, P. M.; McComsey, D. F.; Villani Jr, F. J.; Yabut, S. C.; Bioorg.Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2371
Araújo Dias R.L., Corrêa, A.G. Quimica Nova. 2001. 24, 236.
Blaney, J.M. Martins, E.J. Current Opinion in Chemical Biology 1997, 1, 54.
Shi, R., Sugawara I. Tohoku J. Exp. Med. 2010, 221, 97.
Moller, C., Slack, M. Drug Discovery Today. 2010, 15, 384.
Nisbet, L.J., Mooret, M. Current Opinion in Biotechnology. 1997, 8, 708.
Nota editorial: Este conteúdo foi produzido originalmente pela equipe de jornalismo e conteúdos do ICTQ, com autoria de Marcus Andrade e revisão técnica do Diretor Acadêmico Ismael Rosa, CRF-GO 7311.
